Глюкокортикоиды при лечение гломерулонефрита

Глюкокортикоиды (ГК) в течение нескольких десятилетий остаются одним из основных средств патогенетической терапии нефритов.

Механизмы действия. ГК обладают одновременно и противовоспалительным, и иммунодепрессивным действием, вмешиваясь, с одной стороны, в функцию всех воспалительных клеток и образование гуморальных факторов воспаления, а с другой — в иммунный ответ, причем больше в клеточный, чем в гуморальный.

Главными механизмами действия ГК, приводящими в конце концов к подавлению воспалительной реакции и иммунного ответа, являются:

• перераспределение клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что уменьшает поступление воспалительных и иммунных клеток в очаг воспаления, препятствует их межклеточным взаимодействиям и тем самым тормозит развитие воспалительной, а также локальной и системной иммунной реакций;

• подавление продукции многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, активных радикалов кислорода, протеолитических энзимов и т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток, которые являются для них мишенями (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.).

Влияние на воспалительную реакцию. ГК вмешиваются во все стадии воспалительного ответа. Степень противовоспалительной активности ГК связана с их концентрацией в местах воспаления, поэтому зависит от дозы и пути введения.

ГК нарушают прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров, в результате чего меньшее их число проникает через капиллярную стенку в очаг воспаления. В фармакологических дозах ГК лишь умеренно нарушают выделение лизосомальных энзимов, респираторный взрыв
и хемотаксис в областях воспаления. ГК тормозят приток макрофагов, влияют на их функцию, блокируют выделение цитокинов (IL-1, IL-6, TNF и др.), а также подавляют продукцию макрофагами некоторых протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы, активатора плазминогена); в то же время ГК тормозят противоопухолевую и антимикробную активность макрофагов.

При внутривенном введении в высоких дозах ГК вызывают ряд реакций, которые не наблюдаются в обычных фармакологических дозах: подавляют продукцию супероксидных анионов и ФАТ, изменяют химический состав БМК с последующим снижением протеинурии.

Влияние на иммунный ответ. У человека ГК вызывают заметную, но преходящую лимфопению, связанную с перераспределением лимфоцитов в костный мозг. ГК подавляют представление антигена макрофагами Т-клеткам, активацию Т-лимфоцитов (за счет снижения продукции IL-2), уменьшают образование, пролиферацию и функциональную активность хелперных, супрессорных и цитотоксических T-лимфоцитов.

В отличие от Т-клеток В-клетки менее чувствительны к ГК. Влияние ГК на продукцию антител зависит от дозы: низкие дозы не влияют, высокие же могут снижать уровень иммуноглобулинов (за счет подавление активности Т-хелперов).

При внутривенном введении в высоких дозах ГК дополнительно к предыдущему оказывают следующее влияние на иммунный ответ: более выраженное действие на Т-клетки; подавление продукции ряда цитокинов, увеличивающих проницаемость БМК; снижение сосудистой проницаемости, вызванной иммунными комплексами.

Для клинических целей важно помнить: для подавления миграции лейкоцитов в места воспаления и клеточного иммунного ответа требуются более низкие дозы ГК, а для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета — более высокие дозы ГК.

Общие показания для назначения ГК при нефритах. Общими показаниями для назначения ГК при нефритах являются выраженная активность почечного процесса, наличие нефротического синдрома без выраженной гипертонии и гематурии (морфологически — минимальные изменения клубочков, мезангиопролиферативный и мембранозный нефрит). Лечение менее перспективно при ФСГС, мезангиокапиллярном и диффузном фибропластическом ГН.

Частные показания при отдельных клиникоморфологических вариантах ГН будут рассмотрены ниже.

Методы (схемы) глюкокортикоидной терапии при нефритах. Возможны различные способы (режимы) применения ГК при ГН. Для достижения эффективных концентраций ГК в областях иммунного воспаления и отека в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны 2 способа введения ГК. При первом способе используют длительное ежедневное введение высоких и умеренно высоких доз ГК (преднизолона) внутрь, при втором — внутривенное введение сверхвысоких доз (так называемых пульсов) ГК (метилпреднизолона или преднизолона).

Ежедневный прием высоких доз преднизолона внутрь. В зависимости от тяжести ГН преднизолон в высоких дозах (1—2 мг/кг в день в течение 1—2 мес) можно давать внутрь или отдельными дозами 2—3 раза в день, или однократно утром. В первом случае, при дробном приеме преднизолона, достигается лучший контроль почечного воспаления, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты. Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (клинических признаках улучшения) переводить больного с дробного на однократный прием. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

Прием высоких доз преднизолона через день. При приеме ГК через день значительно меньше, чем при ежедневном приеме, подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приема. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже — у взрослых. Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста. Такой альтернирующий режим особенно показан для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия метилпреднизолоном. Для быстрого достижения очень высоких концентраций ГК в плазме крови внутривенные пульсы метилпреднизолоном в течение многих лет использовали для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Число осложнений, как правило, было невелико. Аналогичный подход применяется для лечения быстропрогрессирующего ГН с полулуниями (как его идиопатической формы, так и у больных с системными заболеваниями) и других тяжелых форм ГН, протекающих и без образования полулуний (например, диффузного пролиферативного ГН у больных системной красной волчанкой). Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течение 20—40 мин 0,5—1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют еще 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3—4 г препарата. Располагая почти 20-летним опытом применения такого метода введения ГК, мы считаем его относительно безопасным способом для быстрого достижения контроля над тяжелым воспалением клубочков. Метод противопоказан больным с тяжелой гипертонией, а также с сопутствующими миокардитом или выраженной кар-диомиопатией.

Поддерживающая терапия. После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего в течение 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока или при системных заболеваниях более медленно) до поддерживающей (10—20 мг). Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно 2 мес, иногда (особенно при ГН, связанных с системными заболеваниями) требуется более длительная поддерживающая терапия, даже в течение нескольких лет, что может вызвать тяжелые побочные эффекты. В то же время терапия через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная глюкокортикоидная терапия, даже когда доза ГК для альтернирующей терапии в 2—3 раза выше, чем при ежедневном приеме. В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии ГК считается снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием 2-кратной дозы ежедневного прием».

Если для подавления активности ГН или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы ГК и если быстро появляются побочные эффекты ГК-терапии, то целесообразно назначение препаратов цитостатического действия. Это позволяет использовать меньшие дозы ГК и таким образом снизить риск развития побочных эффектов.

Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии. Нежелательные эффекты ГК могут быть острыми (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе) и хроническими (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, остеопороз, асептические некрозы костей, переломы костей, акне и оппортунистические инфекции). Первые исчезают после отмены ГК-терапии, вторые могут сохраняться в течение длительного времени.

Резкая отмена ГК после их длительного приема ведет к опасному для жизни адреналовому кризу, который связан с подавлением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и свидетельствует о необходимости заместительной терапии. Признаками наступающего адреналового криза являются недомогание, лихорадка, мышечная и головная боль, потливость и гипотония с теплыми конечностями из-за дилатации периферических сосудов.