Цитостатические (цитотоксические) препараты для лечения гломерулонефрита

24.01.2018
Алкилирующие агенты (циклофосфамид и хлорбутин)


Механизмы действия алкилирующих агентов. Циклофосфамид и хлорбутин являются алкилирующими соединениями, которые при приеме внутрь всасываются в кишечнике, а затем в печени превращаются в активные метаболиты. Главный механизм действия этих метаболитов — перекрестное связывание нуклеиновых кислот, что нарушает процесс транскрипции информации, необходимой для синтеза белка, и соответственно клеточное деление.

Циклофосфамид. Время полувыведения циклофосфамида 6 ч, и оно удлиняется при одновременном приеме аллопуринола. В очень высоких дозах циклофосфамид подавляет деление всех клеток организма, причем клинически наиболее важны последствия супрессии костного мозга. При приеме внутрь в дозах, снижающих уровень лейкоцитов крови до 3000 кл/мкл (число нейтрофилов 1500 кл/мкл), воспалительный ответ в коже остается в норме, а иммунный ответ на новые антигены (опосредованный как T-, так и В-клетками) серьезно подавляется. Таким образом, в этих дозах циклофосфамид меньше влияет на воспаление, может подавлять пролиферацию фибробластов и тем самым развитие фиброза, но его главный эффект — супрессия иммунной системы.

Прием циклофосфамида внутрь. Циклофосфамид принимают внутрь обычно в дозе 2—2,5 мг/кг в день. При тяжелом поражении почек (по типу быстропрогрессирующего TH) при системных васкулитах можно начинать с дозы 3,5— 4 мг/кг в день. Цель терапии — снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл/мкл (но не ниже 3000 кл/мкл) и содержание нейтрофилов должно составлять 1000—1500 кл/мкл. Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель. В этот период индукции иммунодепрессии очень важно проверять число лейкоцитов в периферической крови по меньшей мере через день, с тем чтобы при снижении числа лейкоцитов до нижнего допустимого уровня доза препарата могла быть снижена или отменена.

С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать по меньшей мере 1 раз в 2 нед. Co временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать. Если одновременно с циклофосфамидом назначают преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), то при снижении дозы преднизолона необходимо снизить и дозу циклофосфамида.

Побочные эффекты лечения циклофосфамидом. Побочные эффекты при лечении циклофосфамидом могут быть краткосрочными, исчезающими после прекращения лечения (тошнота, рвота, понос, алопеция и инфекции, развивающиеся в период лейкопении), и долговременными (недостаточность гонад с возможностью последующего бесплодия, о чем надо предупреждать больных, геморрагический цистит, тератогенные эффекты, опухоли и хронические инфекции). При кумулятивных дозах до 200 мг/кг вероятность тяжелых побочных явлений мала, однако она значительно повышается при кумулятивных дозах выше 700 мг/кг. В связи с этим при решении вопроса о длительном лечении циклофосфамидом больных (особенно мужчин молодого возраста) необходимо предупреждать о возможных осложнениях. При очень высоких дозах возможно развитие синдрома неадекватной секреции АДГ.

Внутривенная пульс-терапия циклофосфамидом. Группа исследователей-нефрологов, возглавляемая J.Baiow и A.Steinberg (Национальные институты здоровья, США), в начале 80-х годов предложила для лечения больных волчаночным ГН «пульс-терапию» циклофосфамидом, которая, как считается в настоящее время, высокоэффективна и в то же время имеет меньше побочных эффектов, чем обычный прием циклофосфамида внутрь. Применяли дозы 0,5—2,0 г/м2 поверхности тела, дававшие падение уровня лейкоцитов максимально до 2000—3000 кл/мкл, что происходит между 8—12 днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно на 3-й неделе. Пульсы использовали каждые 3 мес, продолжительность лечения была 2 года и более. Установлено, что частота осложнений со стороны мочевого пузыря при таком режиме (1 пульс в 3 мес) значительно снижается. Вероятно, это связано с тем, что продолжительность контакта токсичных метаболитов циклофосфамида со стенкой мочевого пузыря сокращается приблизительно до 36 ч каждые 3 мес, и общая доза препарата за эти 3 мес также уменьшается. Инфекции, как большие, так и малые (например, herpes zoster), продолжали наблюдаться, особенно в период максимального падения числа лейкоцитов. Серьезной проблемой оставалась аменорея, хотя ее частота несколько снизилась (45 вместо 71 %, которая наблюдается при длительной пероральной терапии).

В последующие годы в нашем и еще в нескольких центрах были предложены новые режимы использования циклофосфамида, в частности увеличение частоты пульсов до 1 раза в месяц в начальной фазе терапии при лечении волчаночного, а также хронического идиопатического ГН. Об эффективности лечения можно судить не раньше чем через 6 мес, при наличии признаков улучшения — продолжить лечение еще в течение 3 мес; в последующем — при необходимости продолжения лечения перерывы между пульсами следует увеличить до 2—3 мес. Риск развития побочных эффектов зависит от общей дозы препарата.

При проведении пульс-терапии циклофосфамидом должны соблюдаться следующие условия:

• для предотвращения тяжелой супрессии костного мозга доза препарата должна соответствовать уровню клубочковой фильтрации (КФ), так как метаболиты циклофосфамида выводятся почками: при нормальной КФ—15 мг/кг массы тела больного (или приблизительно 0,6—0,75 г/м2 поверхности тела), при КФ менее 30 мл/мин — 10 мг/кг (или около 0,5 г/м2). Препарат вводят внутривенно в 150—200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30—60 мин;

• необходим строгий контроль уровня лейкоцитов на 10-й и 14-й день после пульс-терапии: при падении уровня лейкоцитов <2000 кл/мкл — снизить следующую дозу на 25 %, при уровне лейкоцитов >4000 кл/мкл — повысить следующую дозу циклофосфамида на 25 % (до 1 г/м2);

• для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуют антагонисты серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сутки, ондансетрон (зофран) 4—8 мг внутрь 3—4 раза каждые 4 ч (в качестве альтернативы — навобан или латран); можно сочетать с однократным приемом 10 мг дексаметазона внутрь;

• для предупреждения токсического действия метаболитов циклофосфамида на слизистую оболочку мочевого пузыря: стимуляция частого мочеиспускания (повышенное потребление жидкости внутрь) и прием месны, связывающей в мочевом пузыре токсические метаболиты (4 раза через каждые 3 ч, общая доза соответствует 80 % дозы циклофосфамида).

С помощью методов математического моделирования мы выявили прогностические признаки, позволяющие заранее предположить чувствительность больного к терапии сверхвысокими дозами циклофосфамида (ЦФА), тем самым избежать необоснованного назначения иммунодепрессантов. Результаты анализа, проведенного у 44 больных ГН, свидетельствуют о том, что:

• лечение сверхвысокими дозами ЦФА удовлетворительно переносят большинство (89 %) больных хроническим ГН;

• к концу лечения положительный эффект зафиксирован почти у 50 % больных, ранее резистентных к пероральным методам иммунодепрессивной терапии;

• хороший отдаленный результат можно ожидать у больных с нормальным уровнем креатинина и длительностью болезни не более 2 лет. Для более точного прогноза необходима морфологическая информация, что делает важным проведение биопсии почки — особенно при повышенном уровне креати-нина и давности болезни более 2 лет. Более высокую эффективность можно предположить при MH, МПГН и МКГН, более низкую — при ФСГС- и ФП-вариантах ГН; однако решающее значение имеет степень активности иммуновоспалительного процесса: при всех морфологических вариантах выживаемость выше при индексе активности >> 4;

• для достижения эффекта (у больных, потенциально чувствительных к ЦФА) необходимо длительное активное лечение (не менее 6,0 г ЦФА в течение 6 мес и более). Недостаточное лечение резко ухудшает прогноз, особенно при повышенном уровне креатинина. При этом дополнительное к ЦФА назначение ПЗ существенного влияния на выживаемость не оказывало.

• положительный ответ больного к концу курса лечения (полная или частичная ремиссия) — показатель хорошего отдаленного прогноза, отсутствие непосредственного ответа делает маловероятным хороший прогноз.

Хлорбутин. Назначают в дозе 0,1—0,2 мг/кг в день, время полувыведения составляет 1 ч, и он полностью метаболизируется. Хлорбутин действует медленнее, чем циклофосфамид, и связанная с ним супрессия костного мозга развивается не так быстро и более обратима. Побочные эффекты включают в себя желудочно-кишечные расстройства и недостаточность гонад. Более редкие побочные эффекты: легочный фиброз, судорожные припадки, дерматит и токсическое поражение печени. Опухоли развиваются реже, чем при лечении циклофосфамидом.

У молодых мужчин предпочтителен циклофосфамид (менее гонадотоксичен, чем хлорбутин) в дозе < 2 мг/кг; у женщин и пожилых мужчин — хлорбутин (яичники менее чувствительны к токсическому действию алкилирующих препаратов) в дозе 0,15 мг/кг.

Антиметаболиты


Азатиоприн. Азатиоприн — аналог пуринового основания гипоксантина — является производным 6-меркаптопурина. Метаболиты азатиоприна ингибируют ферменты, необходимые для синтеза ДНК, поэтому подавляют любой иммунный ответ, который требует клеточного деления. Азатиоприн принимают в дозе 1—3 мг/кг в день, причем дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 5000 кл/мкл. Главным побочным эффектом является супрессия костного мозга, особенно нейтропения с развитием инфекций. К другим осложнениям относятся анемия, тромбоцитопения, гепатит, дерматит, стоматит, алопеция, желудочно-кишечные расстройства и повышенный риск развития опухолей, особенно рака кожи и лимфом.

В целом по сравнению с циклофосфамидом азатиоприн действует менее активно на почечное воспаление и вызывает меньше тяжелых осложнений. У больных с признаками почечной недостаточности азатиоприн не рекомендуется назначать вместе с аллопуринолом, который блокирует его инактивацию.