Селективные иммунодепрессанты для лечения гломерулонефрита

24.01.2018
Циклоспорин А. Циклоспорин А (ЦсА) — циклический полипептид грибкового происхождения — синтезирован в 1980 г. Из организма элиминируется печенью через желчные пути. Влияние ЦсА на иммунный ответ обусловлено подавлением не только активности Т-хелперов в момент представления антигена, но и продукции ИЛ-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток, а также косвенно (через подавление Т-клеток) активации В-клеток. На уже развившийся антительный ответ ЦсА эффекта не оказывает.

Наибольший опыт применения ЦсА накоплен при почечной трансплантации. Последние годы его применяют для лечения резистентного к стероидам нефротического синдрома, причем для предотвращения нефротоксического эффекта назначают более низкие дозы, чем при почечной трансплантации. По некоторым данным, в отличие от больных с трансплантированной почкой эффективность ЦсА у больных ГН не так четко связана с концентрацией препарата в плазме крови.

В настоящее время результаты исследований подтверждают, что ЦсА может быть альтернативным методом лечения больных ГН с резистентным к стероидам или зависимым от стероидов нефротическим синдромом. Главным образом это больные с минимальными изменениями (МИ) (липоидным нефрозом) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), в патогенезе которых играет роль гиперпродукция лимфокинов, подавляемая ЦсА. Частота положительных результатов лечения составляет при МИ около 80 %, при ФСГС — 50 %. В наших наблюдениях лечение ЦсА сопровождалось ремиссией у 20 из 25 больных со стероидозависимым и стероидорезистентным HC.

Перед лечением обязательно проведение биопсии почки: склероз интерстиция, атрофия канальцев или поражение сосудов препятствуют назначению ЦсА. У больных старше 60 лет препарат повышает риск развития опухолей.

Начальная доза ЦсА в день для взрослых составляет 5 мг/кг, для детей — 6 мг/кг. В зависимости от морфологии ГН снижение протеинурии обычно наблюдается в течение 1—3 мес. Уровень ЦсА в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но полезен для контроля за четкостью приема препарата больным и обнаружения возможного взаимодействия ЦсА с другими лекарствами. Обязателен контроль функции почек: повышение уровня креатинина на 30 % по отношению к исходному требует снижения дозы ЦсА на 30—50 %.

Наиболее серьезные побочные эффекты — нефротоксичность, которая зависит от дозы и обычно обратима, и развитие артериальной гипертонии, что связывают со спазмом афферентной артериолы клубочков.

Другие побочные явления — гипертрихоз, гипертрофия десен (при последней помогает азитромицин, возможно, и метронидазол).

Нефротоксичность циклоспорина при его длительном приеме вызывает особое беспокойство, так как клинически ее часто бывает трудно оценить. Непрерывный прием циклоспорина в течение 12—38 мес сопровождается существенным нарастанием тубулоинтерстициального фиброза. При этом тяжесть тубулоинтерстициального фиброза в повторных биопсиях коррелирует с количеством клубочков с сегментарным склерозом в первой биопсии, уровнем креатинина в момент проведения первой биопсии, а также с дозой циклоспорина, превышающей 5,5 мг/кг в день. Развитие нефротоксичности может быть клинически не заметно, так как прямой корреляции между тяжестью структурных повреждений и состоянием почечной функции нет. Для предотвращения нефротоксичности необходимо адекватное потребление жидкости и исключение, насколько возможно, других нефротоксических препаратов, особенно нестероидных противовоспалительных, так как у больных с гиповолемией блокада выработки простагландинов может резко ухудшить почечный кровоток.

После отмены ЦсА возможен рецидив нефротического синдрома и стероидозависимый нефротический синдром может превратиться в ЦсА-зависимый. Однако больные с осложнениями стероидной терапии довольно хорошо переносят ЦсА.

Такролимус (FK-506) и микофенолат-мофетил. В настоящее время предпринимаются попытки применения в нефрологии новых иммунодепрессантов — такролимуса и микофенолат-мофетил а.

Такролимус (FK-506) — по механизму действия близок к ЦсА, относительно селективно подавляет CD4 Т-хелперы, возможно, несколько сильнее подавляет высвобождение цитокинов; не исключено тормозящее действие на продукцию фактора сосудистой проницаемости. В эксперименте введение FK-506 предупреждало развитие аутоиммунного нефрита у крыс.

Микофенолат-мофетил — ингибитор инозин монофосфат дегидрогеназы, истощающий запасы гуанозиновых нуклеотидов в клетках, селективно ингибирует пролиферацию T- и В-лимфоцитов, продукцию антител и образование питотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, ингибирует гликозилирование адгезивных молекул, что может влиять на приток лимфоцитов в места воспаления в отторгаемых трансплантатах. Применяют в основном в трансплантологии. Подавляет в культуре ткани пролиферацию мезангиальных клеток крысы и человека без развития клеточного некроза или апоптоза.

Клинические наблюдения при ГН пока единичны. Так, F. Schweda и соавт. добились ремиссии при лечении такролимусом молодой женщины с минимальными изменениями клубочков и НС, резистентным к ГК и ЦсА; лечение в течение 20 мес без видимых побочных явлений. М. Choi и соавт. использовали микофенолат-мофетил для лечения 8 больных со стероидо- или ЦсА-зависимым HC (с различной морфологической основой); состояние улучшилось у 6 больных.

В эксперименте блокада любого из трех цитокинов, играющих основную роль в развитии почечного повреждения (ИЛ-1, ФНО, МИФ), значительно подавляла ГН с полулуниями.