Другие (неиммунные) методы лечения нефритов

24.01.2018
За последнее десятилетие значительно расширились возможности неиммунного воздействия на прогрессирование ГН в соответствии с новыми представлениями о неиммунных механизмах прогрессирования. На современном этапе можно говорить о четырех методах нефропротективной терапии, влияние которых на прогрессирование ГН доказано или изучается. Это:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),

• гепарин,

• дипиридамол,

• гиполипидемические препараты.

Обсуждается влияние и других неиммунных методов лечения (нестероидные противовоспалительные препараты и др.).

Ингибиторы АПФ. Ингибиторы АПФ (иАПФ) известны в первую очередь как антигипертензивные препараты. АПФ тормозит превращение малоактивного ангиотензина I в ангиотензин II (ATII). Кроме того, АПФ разрушает кинины — тканевые сосудорасширяющие гормоны. Ингибиция АПФ блокирует системный и органный синтез ATII и накапливает в циркуляции и тканях кинины. По существу любая антигипертензивная терапия благоприятно влияет на течение ГН. Однако действие иАПФ при ГН не ограничивается снижением системного АД. Локальнопочечный ATII сужает просвет эфферентной артериолы, что приводит к развитию внутриклубочковой гипертензии — одной из главных причин неиммунного прогрессирования ГН; соответственно блокада ATII способствует расширению эфферентной артериолы и уменьшению внутриклубочковой гипертензии.

В последние годы стали известны и другие механизмы, способствующие нефропротективному действию иАПФ: торможение роста клеток и образования проколлагена, тем самым — торможение развития склероза клубочков и интерстиция, уменьшение пролиферации мезангиальных и канальцевых клеток. Кроме того, в последние годы доказана способность иАПФ тормозить прохождение макромолекул в мезангий и снижать протеинурию.

Хотя теоретически антипротеинурическое действие иАПФ может быть следствием снижения системного артериального давления и расширения эфферентных артериол, более вероятная причина — изменение проницаемости клубочка для макромолекул. Антипротеинурическое действие иАПФ зависит от дозы препарата, длительности лечения и низкого потребления натрия. Установлено, что лизиноприл в дозе 5 мг снижал протеинурию на 27 %, а в дозе 10 мг — почти на 63 %. У большинства больных существенное и устойчивое снижение протеинурии наблюдается только после нескольких недель лечения. Более эффективны иАПФ длительного действия (эналаприл, лизиноприл, рамиприл). В наших наблюдениях протеинурия снизилась у 43 из 57 больных, леченных иАПФ; к концу первого месяца лечения протеинурия снизилась с 5,6±0,5 до 4,2±0,3 г/сут, к 3-му — до 3,9±0,4 г/сут и к 6-му — до 3,8±0,4 г/сут.

Антипротеинурический эффект иАПФ проявляется при ограничении приема натрия, усиливается при резком его ограничении. При плохой переносимости низкосолевой диеты ее можно заменить приемом мочегонных. Так, по данным Н. Buter и соавт., наибольший антипротеинурический эффект наблюдали при ограничении натрия в пище до 50—100 mEq/ день, антипротеинурическое действие исчезало при суточном потреблении натрия 200 mEq; добавление на этом фоне гипотиазида снова снизило протеинурию.

Имеются данные, что степень антипротеи-нурического действия иАПФ может быть связана с полиморфизмом гена АПФ; в наших наблюдениях после 3 мес лечения 28 больных ХГН и АПФ и блокаторами рецепторов ATII протеинурия снизилась только у лиц с II- и ID-генотипами АПФ и не снизилась у больных с DD-генотипом; через 6 мес лечения антипротеинурический эффект был одинаковым во всех группах.

Сочетание этих многообразных эффектов свидетельствует о том, что иАПФ при длительном применении тормозят прогрессирование гломерулонефрита, что было установлено сначала на экспериментальных моделях, а затем и в клинической практике. Замедление прогрессирования ХГН подтверждено и в нескольких больших многоцентровых контролируемых испытаниях. Так, в исследовании AIPRI (АСЕ Inhibition in the Progression of Renal Impairment, 1996) длительное (в течение 3 лет) применение беназеприла снижало на 50 % риск удвоения креатинина сыворотки.

Таким образом, иАПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, фозиноприл и др.) являются препаратами выбора при гипертонических вариантах нефрита. Кроме того, показанием для назначения иАПФ при ХГН является наличие протеинурии (в отсутствие высокой активности ГН, требующей иммуносупрессии). По существу для замедления прогрессирования заболевания иАПФ показаны всем больным ХГН, не имеющим противопоказаний к их назначению.

Уровень протеинурии позволяет выделить больных, которые более других выиграют от ренопротективного лечения. Так, в исследовании MDRD чем выше была протеинурия, тем лучше было влияние контроля гипертонии на прогрессирование; в исследовании AIPRI при применении беназеприла лучшие результаты в смысле удлинения времени удвоения креатинина были у больных с протеинурией выше 3 г/ сут; в исследовании REIN среди больных с протеинурией выше 3 г/сут рамиприл в самой высокой степени замедлял падение КФ и снижал риск развития ТПН. Влияние иАПФ на прогрессирование в большой степени зависит от их влияния на протеинурию.

На практике для получения максимального антипротеинурического действия иАПФ необходимо проинструктировать больного о необходимости ограничения натрия; начинать лечение с небольших доз препарата (например, 2,5-5,0 мг эналаприла) для проверки переносимости и постепенно увеличивать дозу до максимально переносимой (до 10—20 мг), регулярно контролируя уровни креатинина и калия сыворотки, риск повышения которых особенно высок у больных с исходно сниженной функцией почек. Оценить эффективность можно только после нескольких месяцев непрерывного лечения.

Осложнения терапии иАПФ в нефрологической практике: повышение уровня не только креатинина сыворотки (в первые 1—2 нед лечения обычно преходящее), но и калия сыворотки, гипотония, крапивница, отек Квинке, кашель, лейкопения (последняя чаще при приеме каптоприла, содержащего SH-группy).

Противопоказания: выраженная почечная недостаточность (креатинин сыворотки выше 5—6 мг/дл), гиперкалиемия, стеноз почечной артерии обеих почек, выраженная сердечная недостаточность. В этих ситуациях иАПФ могут привести к быстрому падению функции почек. Осторожно надо относиться к назначению этих препаратов больным ХГН пожилого возраста. Напомним, что иАПФ противопоказаны беременным.

Близкими иАПФ общими эффектами (за исключением антикининового) обладают блокаторы рецепторов к ангиотензину II (лозартан, ирбезартан и др.), однако их нефропро-тективные возможности пока четко не доказаны. В эксперименте В.Brenner и соавт. (1998) не выявили различий в действии эналаприла, лозартана или их сочетания у крыс с субтотальной нефрэктомией.

Гепарин. Гепарин представляет собой неоднородную смесь гликозаминогликанов с молекулярной массой от 1 до 40 кДа, обладающих разной антикоагулянтной активностью. Фрагменты и фракции гепарина с молекулярной массой более 10 кДа, имеющие в составе более 18 сахарных остатков, связываются с антитромбином III и ингибируют практически все факторы свертывания крови, главным образом тромбин и Ха-фактор.

В нефрологической практике гепарин стали использовать в конце 60-х годов в связи с его способностью подавлять процессы внутрисосудистой, в том числе внутригломерулярной, коагуляции. Гепарин реализует противотромботическое действие, влияя не только на плазменные, но и на сосудистые факторы тромбообразования. Так, он тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов; оказывает профибринолитическое действие, усиливая секрецию активатора плазминогена тканевого типа из эндотелия сосудистой стенки в кровоток, влияет на реологические свойства крови, способствуя увеличению кровотока в сосудах. Кроме того, гепарин стимулирует синтез сосудистой стенкой эндогенного антикоагулянта — гепарансульфата.

Влияние на процессы тромбообразования — не единственное свойство гепарина, оправдывающее его применение в нефрологической практике. Установлено, что он оказывает диуретическое и натрийуретическое действие, в механизме которого ведущая роль принадлежит подавлению гепарином продукции альдостерона. Гепарин оказывает гипотензивное действие, связанное как со стимуляцией высвобождения цГМФ и оксида азота (NO), так и со снижением продукции эндотелина эндотелиальными клетками и мезангиальными клетками почек. Кроме того, оказывает антипротеинурическое действие, являясь полианионом и стимулируя синтез отрицательно заряженного гепарансульфата, восстанавливая утраченный базальной мембраной отрицательный заряд и уменьшая ее проницаемость для молекул белка. Гепарин влияет на нарушения липидного обмена, являющиеся самостоятельным фактором повреждения почечной ткани, оказывает антикомплементарное действие, препятствующее образованию иммунных комплексов.

Нефракционированный гепарин назначают подкожно в дозе 15 000—40 000 ЕД/сут, в редких случаях — 50 000—60 000 ЕД/сут. Обычно суточную дозу делят на 3—4 введения; доза считается адекватной, если спустя 4—5 ч после подкожного введения время свертывания крови увеличивается в 2—3 раза по сравнению с исходным, а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — в 2 раза. Для достижения диуретического и гипотензивного эффекта доза гепарина в 25 000—30 000 ЕД/сут, как правило, бывает достаточной. Обычно курс лечения гепарином составляет 6—8 нед; при необходимости лечение может быть продолжено до 3—4 мес. Во избежание реактивной гиперкоагуляции (рикошетное действие), особенно опасной при внезапной отмене гепарина, препарат следует отменять медленно (в течение 6—8 дней), постепенно уменьшая разовую дозу, но не сокращая число инъекций. После окончания лечения рекомендуется на 2—3 мес прием антикоагулянтов непрямого действия (фенилин).

Несмотря на многогранные свойства гепарина, его эффективное использование затруднено в связи с высокой частотой побочных явлений, главным образом кровотечений. При средних дозах гепарина (15 000—20 000 ЕД/сут) геморрагические осложнения возникают у 5— 10 % больных, при больших дозах (более 40 000 ЕД/сут) — в 10—30 % случаев. Помимо кровотечения, лечение может осложниться аллергическими реакциями (сыпь, головная боль, миалгия, повышение температуры тела); иногда наблюдается синдром селективного гипоальдостеронизма с гиперкалиемией; могут развиться остеопороз, тромбоцитопения иногда с тромбозами.

Непостоянство клинического эффекта, высокий риск геморрагических осложнений, необходимость строгого лабораторного контроля за терапией способствовали снижению интереса к гепарину в нефрологической практике. Однако в течение последних десятилетий синтезированы гепарины с низкой молекулярной массой (НМГ), в том числе и для перорального применения, обладающие рядом преимуществ по сравнению с обычным нефракционированным гепарином. Низкомолекулярные (1—8 кДа) фракции гепарина связываются с антитромбином III, угнетают преимущественно Ха-фактор свертывания и практически не ингибируют тромбин. Именно этим свойством низкомолекулярных фракций гепарина можно обьяснить их противотромботическое действие без выраженной антикоагулянтной и геморрагической активности.

Действие НМГ не зависит от исходного уровня антитромбина III в плазме, они обладают лучшей биодоступностью, быстро всасываются из депо, имеют больший период полу-выведения. НМГ вводят 1—2 раза в сутки подкожно или внутримышечно. Контроль за терапией НМГ осуществляют на основании анти-Ха-фактора активности, хотя определять ее необязательно, особенно при небольших дозах препарата (50—60 анти-Ха ЕД на 1 кг массы тела в сутки). При лечении НМГ требуется меньшее количество инъекций в сутки, облегчен лабораторный контроль за терапией, что позволяет назначать их амбулаторно и на длительный срок. Широких клинических исследований по применению НМГ при ГН пока не проводили, однако показана их возможность снижать протеинурию у больных пролиферативным ГН, а также благоприятное действие при диабетической нефропатии. Изучается возможность применения в нефрологии и других гепариноидов, лишенных антикоагулянтных свойств, в том числе пентозан полисульфата — олигосахарида растительного происхождения, уменьшающего у крыс с 5/6 нефрэктомией внутриклубочковую гипертензию и протеинурию.

Появление НМГ, а также получение новых экспериментальных данных, свидетельствующих о нефропротективных свойствах гепаринов и гликозаминогликанов, возрождают интерес нефрологов к этой группе препаратов. На экспериментальных моделях установлено, что гепарин независимо от его антикоагулянтного действия, замедляет прогрессирование нефрита; кроме того, он снижает пролиферацию мезангиальных клеток, экспрессию гена коллагена IV типа и трансформирующего фактора роста в1, влияет на синтез и состав внеклеточного матрикса, а также на внутриклубочковую гипертензию.

Дипиридамол. Дипиридамол был предложен для лечения нефрологических больных одновременно с гепарином. Основанием для его применения явилось антиагрегантное, антитромбоцитарное действие препарата. Дипиридамол способствует повышению содержания цАМФ в тромбоцитах, препятствующего их адгезии и агрегации, а также стимулирует выработку в сосудистой стенке простациклина — мощного антиагреганта и вазодилататора. В дальнейшем была показана его способность умеренно снижать протеинурию и гематурию, а также тормозить ухудшение функции почек. В последние годы выявлены новые нефропротективные свойства дипиридамола, в том числе его антиоксидантное действие.

Дипиридамол применяют при ГН, сочетая его с другими препаратами, например ацетилсалициловой кислотой, гепарином и иммунодепрессантами, и в виде монотерапии. Особенно широко проводят лечение ГН дипиридамолом японские нефрологи. Широкому применению способствуют хорошая переносимость препарата (хотя возможны сильная головная боль и покраснение лица) и отсутствие серьезных побочных явлений. Препарат широко используют в акушерской практике для профилактики неблагоприятных акушерских исходов беременности у женщин групп риска, поэтому он особо может быть рекомендован беременным с ХГН (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или без нее).

В нефрологической практике дипиридамол показан в больших дозах — 225—400 мг и даже 600 мг в сутки. Из-за возможных головных болей лечение начинать лучше с небольшой дозы, постепенно ее увеличивая (по 25 мг в сутки каждые 3—4 дня).

Гиполипидемическая терапия. При экспериментальных моделях прогрессирующих поражений почек антилипемические воздействия —
гипохолестериновая диета, а также различные антигиперлипидемические медикаментозные средства — фибраты, пробукол, статины (ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А [ГМГ-КоА]-редуктазы, снижающие синтез холестерина в печени) — замедляют потерю функции и предупреждают развитие гломерулосклероза.

W. Keane и соавт. установили, что терапия ловастатином у гипертензивных крыс Dahl уменьшала альбуминурию и выраженность фокального гломерулосклероза. Аналогичные результаты были получены В. Kasiske с соавт. при использовании клофибровой кислоты и ловастатина у крыс Zucker, а также J. Kim, I. Choi при лечении ловастатином крыс с ФСГС, индуцированным аминонуклеозидом пуромицина. М. Mune и соавт. при лечении пробуколом крыс с экспериментальной ХПН, находившихся на гиперхолестерино-вой диете, наблюдали снижение холестерина и креатинина сыворотки, протеинурии, количества апоВ депозитов и выраженности гломерулосклероза.

Установлено, что эффект гиполипемических веществ связан с опосредованным снижением уровня липидов в крови, уменьшением отложения липидов в ткани почек с последующим уменьшением пролиферации мезангиальных клеток и накопления мезангиального матрикса. Кроме того, в результате снижения содержания циркулирующих липопротеинов уменьшается и содержание их окисленных форм, а также высвобождение факторов роста, привлекается меньше моноцитов, меньше образуется пенистых клеток.

Положение о роли липидов в прогрессировании нефропатий привело к новым диетическим рекомендациям и к применению гиполипидемической терапии в клинике. В настоящее время больным ХГН, особенно при HC с гиперхолестеринемией, рекомендуется ограничивать животные жиры, обогащение диеты поли-ненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) классов омега-3 и омега-6, а также содержащие ПНЖК медикаментозные средства. Показана гиполипидемическая диета, содержащая менее 200 мг/день холестерина, в которой общие жиры дают менее 30 %, а полиненасыщенные жирные кислоты — около 10 % общего числа калорий, и позволяющая снизить уровень холестерина на 15—20 %. Более строгое, особенно длительное, ограничение больные переносят плохо. Более эффективной в коррекции гиперлипидемии оказалась вегетарианская диета (соя с добавлением эссенциальных аминокислот), также несколько снижающая протеинурию.

W. Clark и соавт. показали, что ПНЖК серии омега-3 у крыс с субтотальной нефрэктомией замедляли прогрессирование поражения почек в большей степени, чем низкобелковая диета. Обсуждается благоприятное влияние рыбьего жира на течение ХГН, в том числе IgA-нефропатии.

За последние 10 лет проведено очень много экспериментальных исследований, а клинические немногочисленны. G. Fuiano и соавт. при лечении больных с мембранозной нефропатией и HC правастатином в течение 6 нед наблюдали увеличение почечного плазмотока и СКФ. A-Gonzalo и соавт. описали ремиссию HC у больного с мембранозной нефропатией после 6 мес приема ловастатина, причем предшествовавшая этому 7-месячная терапия холестирамином не оказала влияния ни на уровень холестерина сыворотки, ни на протеинурию.

Мы изучили эффективность длительной ги-полипидемической терапии у 20 больных хроническим ГН с НС; группу сравнения составили 20 больных, аналогичных по клинической и морфологической картине и предшествовавшей терапии. У всех больных до начала лечения отмечали гиперлипидемию с увеличением холестерина сыворотки более 250 мг/дл в сочетании с выраженной протеинурией с формированием HC у 18 больных в основной группе и у 18 в контрольной, у 7 больных (и у 5 в контрольной группе) уровень креатинина был повышен от 1,6 до 3,7 мг/дл, у 7 (и соответственно у 6 в контрольной группе) повышено АД. Морфологическая картина была представлена у половины больных в обеих группах тяжелыми морфологическими вариантами (включая ФСГС у 6, нефросклероз у 2 и мезангиокапиллярный ГН у 2 в каждой группе). Лечение включало в себя диету и прием ингибитора ГМГ-КоА редуктазы ловастатина. Диета содержала нормальное количество белка (1,1—1,2 г/кг в сутки), мало холестерина (менее 200—300 мг/сут) и была богата ПНЖК серий омега-3 (морская рыба) и омега-6 (подсолнечное масло). Ловастатин назначали в дозах от 0,02 до 0,06 г в сутки. Лечение было длительным (от 7 мес до 1 года), больные переносили его удовлетворительно и это привело к достоверному снижению не только концентрации в крови холестерина, но и протеинурии (с 12,53 до 4,15 г/сут), а также к достоверному увеличению содержания альбумина сыворотки (с 2,64 до 3,78 г/дл). У 9 больных наступила ремиссия НС, у 3 — нормализация уровня креатинина. В контрольной группе достоверных изменений клинических и лабораторных параметров за время наблюдения не выявлено. Таким образом, настойчиво проводимая гиполипидемическая терапия существенно повлияла на прогрессирование нефрита.

Больные с HC обычно хорошо переносят лечение ингибиторами ГМГ-КоА, однако в первые месяцы лечения возможно небольшое и преходящее нарастание уровня трансаминаз. В редких случаях статины могут вызывать рабдомиолиз с ОПН, частота которого повышается при одновременном приеме циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты, эритромицина, поэтому рекомендуется регулярно контролировать уровень КФК. При ХПН доза ловастатина должна быть менее 20 мг.

Из других гиполипидемических препаратов применяют пробукол, никотиновую кислоту, ионообменные смолы, фибраты. Пробукол не очень эффективен и снижает не только ЛНП, но и ЛВП. Никотиновая кислота заметно снижает уровни всех циркулирующих атерогенных липопротеинов. Однако лекарственная форма, быстро выделяющая препарат, неприятно расширяет кожные сосуды; медленно высвобождающийся препарат приводит к незначительному покраснению кожи, но при этом даже в умеренных дозах сохраняются раздражение желудка и гепатотоксичность. Ионообменные смолы неприятны при употреблении внутрь, часто вызывают абдоминальный дискомфорт и нарушают всасывание жирорастворимых витаминов и других лекарств. Фибраты, такие, как клофибрат, безафибрат и гемфиброзил, в большей степени снижают триглицериды (уровень которых у больных HG может быть в норме), чем холестерин. У больных с HC клофибрат может способствовать появлению рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью. Фибраты могут вызвать миопатию и камни желчного пузыря.

Применяют и экстракорпоральные методы лечения нефротической гиперлипидемии. M. Mune и соавт. у 3 больных с ФСГС провели по 6 сеансов ЛНП-афереза, через 3 нед наблюдали снижение протеинурии у 2 и увеличение СКФ — у 1. E.Muso и соавт., проведшие от 2 до 12 сеансов ЛНП-афереза у 6 больных с ФСГС и у 3 с мембранозной нефропатией, отметили у 5 больных достоверное снижение протеинурии и повышение протеинемии, а также уменьшение количества гломерулярных апоВ-депозитов. GFaucher и соавт. добились ремиссии HC после 10 сеансов ЛНП-афереза у 43-летнего больного с ФСГС, рефрактерного к лечению ПЗ и симвастатином.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП). НСПВП, обладая выраженным антипротеинурическим свойством, применявшиеся широко в нефрологии (в том числе и нами) в 70—80-х годах XX в., могут снизить протеинурию на 50 % и более. Действие препаратов объясняется снижением не только проницаемости клубочковых капилляров для белковых молекул, но и давления внутри капилляров, а также уменьшением фильтрационной поверхности капилляров. Особенно выражено антипротеинурическое действие у индометацина. Однако у больных с заболеваниями почек НСПВП часто вызывают осложнения, связанные с их локальным почечным действием: гиперкалиемию, задержку натрия (особенно у больных с НС), ухудшение ответа на диуретики и течения артериальной гипертензии. Особенно опасно развитие гемодинамически обусловленной острой почечной недостаточности и острого интерстициального нефрита. Напомним, что высокие дозы индометацина используют для так называемой «терапевтической нефрэктомии» — полного выключения деятельности почек для прекращения длительной массивной резистентной ко всем видам лечения протеинурии.

В настоящее время НСПВП в связи с многочисленными побочными явлениями в нефрологии применяют редко.