Классификация диуретиков

24.01.2018
В настоящее время не создано единой, общепринятой и всеобъемлющей классификации диуретиков. В имеющихся классификациях за основу берется какой-либо один признак этой группы веществ: их классифицируют по химическому строению (выделяя тиазидные, производные ксантина, органические соединения ртути и др.), механизму действия (осмотические), клиническому эффекту (калийсберегающие), локализации их эффекта в нефроне (петлевые). В настоящей главе мы используем классификацию диуретиков, основанную на выделении места действия диуретика в нефроне.

В зависимости от места ингибирования реабсорбции натрия в нефроне различают диуретики, действующие в проксимальном канальце, области петли Генле, дистальном канальце и кортикальном отделе собирательных трубок.

Диуретики, действующие на проксимальные канальцы, подразделяют на следующие классы:

• ингибиторы карбоангидразы (диакарб, доза 0,125-0,25 г);

• осмотические диуретики (маннитол, доза 1—1,5 г/кг массы тела в/в, капельно).

Основными препаратами, относящимися к группе ингибиторов карбоангидразы, являются диакарб, метазоламид и бензоламид.

Ингибитор карбоангидразы — диакарб (ацетазоламид, фонурит, диамокс) относится к сульфаниламидам, обладает умеренным диуретическим действием — EF Na возрастает до 5 %. Диуретическая реакция развивается через 3— 4 ч и продолжается 6—8 ч.

Механизм действия: диакарб угнетает карбоангидразу, в результате чего в проксимальном канальце угнетается реабсорбция бикарбоната. Стенка почечного канальца слабо проницаема для иона бикарбоната и он практически остается в просвете канальца. Напротив, натрий, для которого стенка канальца легко проницаема, системами активного транспорта переносится в межклеточную жидкость, но вновь возвращается в просвет канальца для электрохимического уравновешивания отрицательно заряженных ионов бикарбоната. В результате повышенный объем жидкости достигает последующих отделов нефрона и развивается умеренно выраженный солевой диурез. Нереабсорбированный натрий выделяется в виде бикарбонатов, щелочной резерв крови снижается, а pH мочи возрастает.

Применение: диакарб в силу малой эффективности не рекомендуется для лечения тяжелого отечного синдрома. Его активно используют для лечения глаукомы и как средство для подщелачивания мочи.

Осмотические диуретики. В эту группу входят вещества, обладающие осмотической активностью. К таким соединениям относят маннитол, мочевину, ацетат калия, гипертонические растворы натрия, калия, глюкозы. Глюкоза и мочевина, содержащиеся в конечной моче, также могут оказывать осмолярный эффект и таким образом способствуют потере натрия и воды. Маннитол является одним из самых мощных диуретиков. Его вводят внутривенно. Диуретический эффект развивается в течение ближайшего периода после введения препарата. При введении маннитола скорость мочеотделения может достигать 20 мл/мин (!).

Механизм действия: нереабсорбируемые молекулы маннитола внутри проксимального канальца соединяются с водой, в связи с чем в нем уменьшают реабсорбцию воды и натрия. В более дистальные отделы нефрона с большой скоростью поступает большой объем жидкости и натрия, что приводит к снижению реабсорбции натрия и воды и в этих отделах нефрона. Одномоментно диуретики снижают концентрационный градиент в мозговом слое почки, что также способствует диуретической реакции.

Применение: осмотические диуретики эффективны при острой почечной недостаточности, для профилактики поражения почек при операциях на сердце и крупных сосудах, при острых отравлениях. Применение маннитола с терапевтическими целями ограничено в связи с возможностью развития тяжелых осложнений лечения — дегидратации, гипонатриемии, нарушений в системе гемостаза, желудочно-кишечных расстройств.

Диуретики, действующие в области петли Генле, преимущественно в толстом восходящем ее колене, объединены под общим названием «петлевые диуретики».

Основными их представителями являются:

• фуросемид (доза внутрь 20—40 — 400—600 мг; в/в 20—1200 мг)

• этакриновая кислота (доза внутрь 50 мг)

• буметанид (доза внутрь 0,5—2 мг)

По эффективности 40 мг фуросемида = 50 мг этакриновой кислоты = 1 мг буметанида

• ртутные диуретики (тиомерин, мераллурид [меркуридин] в клинике практически не используются из-за высокой токсичности).

Фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит) и буметанид (буфенокс) в силу своей высокой эффективности наиболее распространены в нефрологической практике. Под влиянием этих препаратов EF Na возрастает до 25 %, время действия диуретиков составляет 6 ч.

Механизм действия: петлевые диуретики, в частности фуросемид, имеют высокое сродство к белкам крови, т.е. обладают высокой связывающей белки активностью. Будучи связанными с белками плазмы крови, диуретики лишь в незначительной степени поступают в просвет нефрона в результате клубочковой фильтрации. Основным путем поступления их в просвет нефрона является секреция клетками проксимальных канальцев. В области восходящего колена петли Генле петлевые диуретики блокируют системы транспорта ионов хлора, тем самым нарушая реабсорбцию хлора и сопряженную с ней реабсорбцию натрия и воды, что вызывает обильный салурез и диурез. Нарушение реабсорбции натрия и хлора в восходящем колене петли Генле приводит к снижению осмотического градиента в мозговом слое почки, что последовательно увеличивает приток натрия и хлора к дистальным сегментам нефрона и способствует потере с мочой калия.

Важными для клиницистов в механизме действия петлевых диуретиков, в частности фуросемида, представляются несколько моментов:

• выявлена дозозависимость эффектов фуросемида, что необходимо учитывать при лечении этим диуретиком;

• фуросемид способен кратковременно увеличивать почечный кровоток и способствовать некоторому увеличению скорости клубочковой фильтрации, что важно для достижения эффекта у больных с ХПН, ранее рефрактерных к действию диуретика;

• рефрактерность к диуретику при ХПН может быть объяснена нарушением функции проксимальных канальцев, что проявляется снижением не только секреции фуросемида в просвет канальца, но и реабсорбции жидкости из проксимального канальца, что значимо снижает концентрацию диуретика, а также наличием в просвете канальца органических кислот, которые накапливаются в нем в условиях ХПН.

Применение: петлевые диуретики эффективны для лечения отечного синдрома любого генеза, в том числе при заболеваниях почек, сердечной недостаточности, циррозе печени, а также острой почечной недостаточности. При нарушениях водно-электролитного баланса у больных с ХПН (при СКФ <40 мл/ мин) эффективны только петлевые диуретики. Петлевые диуретики показаны при почечной артериальной гипертонии, артериальной гипертонии при сахарном диабете. Фуросемид применяют в лечении синдрома неадекватной секреции АДГ и гиперкальциемий.

Осложнения: основными побочными проявлениями петлевых диуретиков являются электролитные нарушения: в крови снижается концентрация калия, натрия, магния, в то время как концентрация мочевой кислоты и кальция возрастает. Длительное использование петлевых диуретиков может привести к развитию гиповолемии. Сочетанное применение петлевых диуретиков и антибиотиков (гентамицина, канамицина и стрептомицина) может осложниться развитием глухоты.

В области дистального отдела нефрона действует группа тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, основными представителями являются следующие:

• гипотиазид (дихлотиазид, доза внутрь — 25— 200 мг);

• циклометиазид (доза внутрь — 0,5 мг);

• оксодолин (гигротон, доза внутрь — 25—100 мг);

• индапамид (арифон, доза внутрь — 2,5 мг);

• ксипамид (аквафор, доза внутрь — 10—40 мг).

Тиазидные диуретики обладают умеренной диуретической активностью — экскреция натрия под их влиянием возрастает в 8 раз (EF Na составляет 8 %), время действия гипотиазида и циклометиазида — 10—12 ч, оксодолина, индапамида и ксипамида — 24 ч.

Механизм действия: основные тиазид-ные диуретики (гипотиазид, циклометиазид и оксодолин), действуя на клетки дистальных канальцев изнутри, блокируют всасывание хлорида натрия, чем и объясняется салуретическое действие препаратов. Незначительный дополнительный вклад в диуретическую активность тиазидных препаратов вносит их свойство блокировать карбоангидразу в проксимальном отделе нефрона. Тиазидные диуретики через активацию канальцево-клубочкового механизма снижают скорость клубочковой фильтрации, что ограничивает их использование при почечной недостаточности (при СКФ <40 мл/мин).

Индапамид (арифон) по своей структуре, общей для тиазидов, и по свойству блокировать транспорт натрия в дистальном канальце формально относят к диуретикам. Однако в общепринятой терапевтической концентрации (2,5 мг) он оказывает слабое, субклиническое диуретическое действие, обладая при этом выраженной гипотензивной активностью. Благодаря возможности значительно снижать сосудистое сопротивление, усиливать продукцию сосудорасширяющих простагландинов, воздействовать на трансмембранный обмен кальция препарат эффективен в лечении артериальной гипертонии.

Ксипамид (аквафор) действует на клетки дистального отдела нефрона не изнутри, а снаружи, секретируясь в просвет канальцев из перитубулярных капилляров. Он ингибирует реабсорбцию натрия и вызывает усиленное выведение с мочой натрия, хлора, бикарбонатов, кальция и магния. Показан при резистентном отечном синдроме и почечной недостаточности.

Применение: тиазидные и тиазидоподобные диуретики рекомендуются для лечения отечного синдрома при заболеваниях почек, сердца и печени. При почечной недостаточности противопоказаны тиазидные диуретики (гипотиазид, циклометиазид и оксодолин), в то время как новые препараты из группы тиазидоподобных (арифон и аквафор) не имеют этих ограничений.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны для лечения артериальной гипертонии, несахарного диабета центрального и почечного генеза, гиперкальциурии, почечного канальцевого ацидоза.

Осложнения: основными побочными проявлениями тиазидных и тиазидоподобных диуретиков являются электролитные нарушения — выраженная гипокалиемия, гиперкальциемия и гиперурикемия. Препараты этой группы снижают толерантность к глюкозе и увеличивают ее концентрацию в крови. Их длительное использование может привести к развитию импотенции.

В кортикальном отделе собирательных трубок действует группа так называемых калийсберегающих диуретиков, в которую входят:

• спиронолактон (верошпирон, альдактон;

доза внутрь 50—300 мг/сут);

• триамтерен (доза внутрь 50—300 мг/сут);

• амилорид (доза внутрь 5—20 мг/сут).

Диуретический эффект представленных препаратов невелик: они увеличивают экскретируемую фракцию натрия (EF Na) лишь в 2 раза. Однако свойство препаратов снижать выведение калия с мочой и длительность действия (20—24 ч) обеспечили широкое их использование в клинике внутренних болезней, особенно в сочетании с тиазидными и петлевыми диуретиками, которые обладают выраженными калийтеряюгцими свойствами.

Механизм действия: спиронолактон — конкурентный антагонист гормона коры надпочечников — альдостерона. Он препятствует связыванию альдостерона с рецептором в клетке и тем самым уменьшает в этом отделе нефрона реабсорбцию натрия и секрецию в нем калия. Амилорид и триамтерен обладают большим сродством к натриевым каналам. Находясь в просвете собирательных трубок и связываясь с натриевыми каналами, они закрывают последние и тем самым блокируют в них реабсорбцию натрия и опосредованно, через снижение электроотрицательности люминальной мембраны, вызывают секрецию калия.

Применение: калийсберегающие диуретики показаны при недостаточности кровообращения и отечном синдроме почечного и печеночного происхождения. Препараты рекомендуются для лечения артериальной гипертонии, особенно при первичном и вторичном альдостеронизме. Калийсберегающие диуретики противопоказаны при хронической почечной недостаточности.

Осложнения: препараты могут нарушать менструальный цикл, способствовать развитию гирсутизма и огрубению голоса у женщин; у мужчин вызывать гинекомастию и импотенцию.