Волчаночный нефрит — типичный иммунокомплексный нефрит, механизм развития которого отражает патогенез СКВ в целом. Основу заболевания составляет потеря иммунной толерантности к собственным антигенам, в первую очередь ядерным, приводящая к неконтролируемой продукции множества антител, которые оказывают как прямое повреждающее действие (антиядерные антитела, антитела к клеткам крови), так и опосредованное — через К-клетки, формирование ИК, через активацию системы комплемента с образованием продуктов его распада. Патогенез нефрита при СКВ связывают с отложением в почках иммунных комплексов, содержащих антиядерные антитела. Среди них наибольшее значение отводится антителам к двуспиральной ДНК, которые коррелируют с активностью нефрита, нередко выявляются в составе ЦИК, а также в составе ИК в клубочках, откуда могут быть элюированы. Потенциально нефритогенными считаются антитела к ДНК изотипа IgG2b, запускающие классический путь активации комплемента. Помимо антител к нативной ДНК, придается значение и другим аутоантителам к различным клеточным структурам, часть которых обладает большой специфичностью и патогенностью. Так, анти-Ro- и анти-СIq-антитела ассоциируются с тяжелым поражением почек, анти-Lа-антитела — с сухим синдромом у пожилых больных, антитела к рибосомальному протеину Р — с цереброваскулитом, а возможно, и с нефритом, анти-Lo-1-антитела — с миозитом.
С наличием антител к кардиолипину классов GhM связывают развитие при СКВ антифосфолипидного синдрома (АФС). К клиническим проявлениям АФС относят рецидивирующие артериальные и венозные тромбы, привычное невынашивание беременности, тромбоцитопению, сетчатое ливедо, поперечный миелит, мигрень, хорею, эпилепсию, асептические некрозы костей, хронические язвы голеней, неинфекционный эндокардит, синдром Рейно, аутоиммунную гемолитическую анемию, артериальную, легочную и портальную гипертензию.
Данные последних лет о механизме потери иммунологической толерантности позволяют с новых позиций объяснить, каким образом ДНК, находящаяся в сочетании с гистонами в нуклеосомах в составе сложной структуры хроматина, не встречающаяся в свободной форме, может стать доступной для иммунной системы и вызвать образование антител. Толерантность собственных антигенов основана на физиологическом процессе физического удаления путем апоптоза (программированной смерти) аутореактивных клонов Т-и В-клеток, что контролируется соответствующими генами (Fas, Fas-1 и др.). Нарушенный апоптоз ведет к экспансии аутореактивных клонов. В эксперименте показано, что волчаночноподобный синдром и лимфопролиферация вызываются или мутацией генов Fas, Fas-1, или введением в нормальные В-клетки Bcl-гена, который предупреждает апоптоз.
Апоптоз происходит поэтапно — уплотнение и отграничение хроматина, сгущение цитоплазмы, образование пузырьков в мембранах, их слияние с образованием апоптотичных телец, фагоцитоз соседними клетками в сочетании с фрагментацией ядер. Нарушение фагоцитоза апоптотичных клеток (LE-феномен) ведет к высвобождению нуклеосом. От мышей и людей с СКВ выделены клоны Т-хелперов, реагирующих с нуклеосомами, гистонами, что указывает на роль Т-клеток, сенсибилизированных против связанных с ДНК белков в хроматине, в развитии антител к ДНК. Таким образом, аутоиммунный ответ начинается с потери толерантности к нуклеосомам, которые могут быть первичным и единственным аутоантигеном при СКВ. Они служат иммуногеном для T-хелперов, что приводит к нарушению функции Т-лимфоцитов, снижению соотношения CD4+/ CD8+ и как следствие поликлональной активации В-клеток, хотя поликлональная активация В-клеток может быть связана и с первичным генетическим дефектом. Продукты катаболизма хроматина и особенно нуклеосомы могут в комплексе с антителами активно связываться с базальной мембраной клубочков.
В индукции заболевания играют роль как эндогенные факторы (генетические, половые гормоны), так и экзогенные (инсоляция, переохлаждение, вакцинация, бактериальные и вирусные инфекции).
Генетическая детерминированность изменений иммунного ответа доказана при изучении СКВ в некоторых этнических группах, у родственников больных СКВ, а также в экспериментальных моделях люпус-нефрита у новозеландских мышей и алеутских норок. Установлено, что уровень антител к ДНК и наличие антител к ядерному антигену у животных и у людей ассоциированы с аллоантигеном HLA-В8, DR2, DR3, а также с селективными В-клеточными аллоантигенами. Описаны семейные случаи болезни, в том числе у близнецов, со схожей клинической картиной, причем частота возникновения у идентичных близнецов достигает 69 %. Мы наблюдали СКВ у сиблингов (в том числе тяжелейший волчаночный нефрит с нефротическим синдромом у двух братьев) в 5 семьях. Некоторые фенотипы поражаются чаще, например лица с дефицитом С2-фракции комплемента, со снижением активности N-ацетил-аминотрансферазы. Отрицательное влияние эстрогенов на СКВ подтверждается прежде всего клиническими наблюдениями возникновения или обострения процесса после родов и абортов. У мужчин с СКВ обнаружено снижение содержания тестостерона и относительное повышение эстрадиола. Другим подтверждением протективной роли андрогенов яляется возрастание частоты СКВ у больных синдромом Клайнфелтера (наследственный гипого-надизм). Механизм действия гормонов до конца неясен. Обсуждается возможность нарушения метаболизма эстрогенов, усиления В-клеточной дифференциации под влиянием эстрадиола при митогенной стимуляции лимфоцитов и подавления эстрогенами функциональной активности Т-супрессоров.
Среди экзогенных факторов важное значение придается ультрафиолетовому облучению. В эксперименте показано, что под воздействием ультрафиолетового облучения появляются антитела к ДНК, что связано с развитием апоптоза кератиноцитов. На этапе образования пузырьков ядерные антигены ДНК и Ro переходят из ядра на поверхность, где они обычно не появляются, и таким образом иммунная система получает доступ к собственным антигенам.
Антигенами, провоцирующими поликлональную активацию В-клеток, могут быть бактериальные липополисахариды. Возможна роль вирусов группы гриппа, парагриппа, Эпштейна — Барр, кори, краснухи, ретровирусов. Внимание к вирусам было привлечено обнаружением в ткани почек больных волчаночным нефритом структур, напоминающих скопления парамиксовирусов. Моделью СКВ являются новозеландские мыши, инфицированные Concornavirus. Полагают, что определенные частицы вирусного генома, внедряясь в ДНК нормальных клеток, могут значительно увеличивать клеточную активацию и способствовать развитию СКВ. Косвенным подтверждением возможной причастности вирусов к СКВ являются наши исследования, выявившие значительную частоту высоких титров антител к РНК-содержащим вирусам, а также наличие коревого генома в лимфоцитах больных.
24.01.2018