Лечение почек при системной красной волчанке

24.01.2018
Значительные успехи в лечении волчаночного нефрита достигнуты за последние два десятилетия благодаря разработке комплексных терапевтических схем, включающих в основном две группы препаратов — кортикостероиды и цитостатики общего и селективного действия. Иногда в комплексном лечении тяжелых форм BH используют антикоагулянты. Аминохинолиновые препараты для подавления активности BH неэффективны, их назначают лишь при периферических формах СКВ. Нестероидные противовоспалительные препараты, сохраняющие свою актуальность при экстраренальных проявлениях болезни, при BH не используются из-за их способности снижать клубочковую фильтрацию. Среди экстракорпоральных методов лечения актуальным остается плазмаферез.

Тяжелые побочные реакции современных иммуносупрессоров, а также непредсказуемость течения заболевания, с меняющейся клинической картиной и трансформацией морфологических данных, заставляют продолжать обсуждение и поиск наиболее рациональных подходов к лечению и профилактике обострения BH.

Глюкокортикоиды (ГК) остаются основой лечения BH, существенно улучшая прогноз болезни. При активном нефрите ГК должны применяться в адекватных дозах — 1 мг/(кг*сут) в течение 6—8 нед, после чего дозу можно медленно уменьшать. Доказано преимущество больших доз преднизолона (50—60 мг/сут) перед малыми (30 мг/сут), малые дозы могут подавлять лихорадку, кожные поражения, суставной синдром, серозиты, иногда даже пневмониты и эндокардит, но мало влияют на почечный процесс. При длительном применении больших доз преднизолона эффект отмечается у 50— 80 % больных.

Трудность проведения массивной кортикостероидной терапии определяется необходимостью балансирования между стремлением подавить активность нефрита и страхом перед многочисленными побочными явлениями, особенно часто выявляющимися в последнее время асептическими некрозами костей, тяжелыми спондилопатиями, инвалидизирующими больных. Несколько уменьшило развитие этих осложнений введение разнообразных схем лечения кортикостероидами — разовый прием всей дозы утром либо альтернирующая терапия — прием двойной суточной дозы через день.

Внутривенное введение ударных доз метил-преднизолона или преднизолона (пульс-терапия ГК) привлекает более быстрым достижением эффекта у больных с высокой активностью болезни. Кроме этого, курсы внутривенной пульс-терапии ГК влекут за собой изменение пероральной дозы ГК, что позволяет уменьшить длительность их применения в высоких дозах и тем самым снизить риск развития побочных реакций. При наличии нефротического синдрома и тем более при быстром падении функции почек оправдано проведение пульс-терапии в начале заболевания.

Полагают, что ударные дозы глюкокортикоидов при волчаночном нефрите приостанавливают образование ИК и вызывают изменение их массы путем вмешательства в синтез антител к ДНК, что в свою очередь ведет к перераспределению отложения ИК и выходу их из субэндотелиальных слоев базальной мембраны. Кроме того, ударные дозы метилпреднизолона изменяют проницаемость базальной мембраны, увеличивают скорость клубочковой фильтрации и улучшают кровообращение в почках. Оценка отдаленных результатов подтверждает эффективность пульс-терапии. Так, в наблюдениях С. Ponticelli и соавт. среди 43 больных с волчаночным диффузно-пролиферативным нефритом (у 17 содержание креатинина в сыворотке крови превышало 140 мкмоль/л, у 26 — протеинурия превышала 3 г/сут), которым проводилась трехдневная пульс-терапия метилпреднизолоном с последующей терапией малыми дозами кортикостероидов в сочетании с цитостатиками, 10-летняя выживаемость составила 87 %, а если исключить случаи смерти не от почечной недостаточности, то — 91 %. К концу наблюдения у 21 больного исчезли признаки патологии почек. У больных с хорошим эффектом от лечения уровень креатинина нормализовался через 22 нед после пульс-терапии, протеинурия снизилась до минимальных значений через 55 нед.

По данным Института ревматологии РАМН, применение пульс-терапии метилпреднизоло-ном у 120 больных с активным BH привело к положительному результату в ближайший период в 87 % случаев; анализ отдаленных результатов показал, что через 18—60 мес у 70 % сохранялась ремиссия, причем у 28 % из них полностью исчезли признаки нефрита.

После проведения пульс-терапии для достижения стойкого эффекта необходимо продолжать прием кортикостероидов внутрь. Вместе с тем длительное применение ГК приводит к развитию тяжелых, иногда угрожающих жизни осложнений. Кроме того, в экспериментальных моделях и при повторных биопсиях было доказано, что длительная терапия ГК в больших дозах может приводить к прогрессирующему гломерулосклерозу.

Цитостатики — вторая группа препаратов, представляющая собой патогенетически обоснованную терапию. В основном применяют алкилирующие агенты — циклофосфамид (ЦФА), реже хлорбутин, и антиметаболиты: азатиоприн (АЗА) и метотрексат. В последнее время применяется селективный иммуносупрессор сан-диммун-неорал.

Среди цитостатиков преимущество отдают циклофосфамиду (ЦФА) перорально или в виде внутривенной пульс-терапии. Впервые внутривенно пульс-терапия ЦФА была предложена Н. Dinant и соавт. в 1982 г. именно для лечения BH. К концу 80-х годов в ряде клинических исследований было показано, что пульс-терапия ЦФА эффективнее предотвращает снижение функции почек по сравнению с пульс-терапией метил пред низо лоном с последующим 6-месячным пероральным приемом ГК. Ежеквартальное проведение пульс-терапии ЦФА уменьшало вероятность обострения болезни. Эти данные подтвердил анализ более 400 клинических исследований), проведенный V.K.Bansal и соавт.

Лечебная тактика при BH зависит от активности болезни, клинического и морфологического варианта BH. Проведение биопсии почки необходимо для характеристики морфологических изменений с целью выбора адекватной терапии, а также для оценки прогноза заболевания (индексы активности и склероза). Активность проводимой терапии должна соответствовать активности болезни: чем выше активность процесса и тяжелее клинические и морфологические признаки болезни, тем раньше следует назначать весь арсенал терапии, особенно пульс-терапию ЦФА. Иногда при сопутствующей высокой артериальной гипертензии врачи воздерживаются от активного лечения. Однако в большинстве случаев АГ является отражением активности процесса и исчезает при ремиссии заболевания.

Быстропрогрессирующему волчаночному нефриту морфологически чаще всего соответствует диффузный пролиферативный BH (IV класс). Прогноз больных БПВН тяжелый и зависит от своевременной максимально активной терапии. Методом выбора при БПВН является, по нашему мнению, пульс-терапия ЦФА (в дозе 15—20 мг/кг с поправкой на уровень сывороточного креатинина и скорость клубочковой фильтрации: при креатинине >> 4 мг% и КФ < 50 мл/ мин дозу снижают в 2 раза) с интервалом 3— 4 нед в сочетании с терапией КС. Пульс-терапия ЦФА должна проводиться непрерывно не менее б мес (один пульс в месяц), а в дальнейшем ее длительность определяется динамикой клинико-лабораторных показателей: при полном восстановлении функции почек и минимальной активности мочевого синдрома (отсутствии гематурии) возможно уменьшение дозы ЦФА и удлинение интервалов проведения пульсов (через 2, затем через 3 мес) с последующей полной отменой. Первый «пульс» ЦФА желательно сочетать с пульсами метилпредни-золона (по 1 г в течение 3 дней) одновременно с назначением преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки. Можно повторять пульсы метипреда в ситуациях, когда возникает необходимость быстрого снижения пероральной дозы ГК в связи с осложнениями, а активность процесса остается высокой. После внутривенного введения метипреда дозу перорального преднизолона можно значительно снизить. Продолжать прием преднизолона внутрь в суточной дозе 1 мг/кг в сутки следует в течение 6—8 нед с постепенным ее снижением к 6-му месяцу до 20—30 мг/сут и в последующие 6 мес до поддерживающей дозы 5—10 мг/сут, которую следует принимать в течение 2—3 лет, а иногда 5 лет и пожизненно. Обычно при таком терапевтическом режиме БПВН клинико-лабораторной ремиссии можно достичь через 1,5—2 года.

Нами проанализированы результаты лечения 38 больных с БПВН. В первой группе (27 больных) применялись большие дозы преднизолона внутрь — 50—60 мг/кг, в части случаев в сочетании с цитостатиками внутрь (чаще всего азатиоприном в дозе 150—200 мг/сут). Больные второй группы (11 больных) наряду с высокими дозами ГК внутрь получали пульс-терапию ГК и пульс-терапию ЦФА. У больных первой группы «почечная» выживаемость в течение первого года составила менее 30 % и через 5 лет — 5 %. Во второй группе через год и через 5 лет почечная выживаемость равнялась 75 %. Важным прогностическим фактором для результатов терапии был непосредственный эффект лечения. В случаях быстрого адекватного ответа у больных второй группы 5-летняя почечная выживаемость составила 100 %.

При бурном прогрессировании почечной недостаточности возможно проведение плазмафереза (3 раза в неделю в течение 1—3 нед или один раз в 2—3 нед, всего 6—8 процедур) желательно с заменой объема свежезамороженной плазмой.

Плазмаферез используют для удаления циркулирующих иммунореактантов, но единого мнения о целесорбразности его применения при BH нет. Так, H.Y. Euler и соавт. с успехом применили у 14 больных так называемую синхронную терапию: 3 сеанса плазмафереза с последующим проведением 3 сеансов пульс-терапии ЦФА в дозе 12 мг/кг и затем пероральным приемом в течение 6 мес. Цель такой методики — подавление циркулирующего пула лимфоцитов в период их максимальной компенсаторной активации, спровоцированной плазмаферезом.

E.J. Levis и соавт. в контролируемом рандомизированном исследовании влияния плазмафереза в сочетании с глюкокортикоидной терапией и цитостатической терапией на течение BH, проведенном в 14 центрах (89 больных), не выявили преимуществ этого лечения по сравнению с той же схемой, но без применения плазмафереза.

При необходимости иммуносупрессивную терапию целесообразно проводить на фоне сеансов гемодиализа. При клинических и лабораторных признаках ДВС-синдрома показаны переливания свежезамороженной плазмы в сочетании с антиагрегантами, антикоагулянтами и ангиопротекторами. Необходима коррекция артериальной гипертензии с обязательным использованием в схеме ингибиторов АПФ.

Однако не все исследователи считают, что внутривенная пульс-терапия ЦФА имеет преимущество по сравнению с его пероральным приемом.

С. Ponticelli рекомендует начинать лечение с трех внутривенных введений метил-преднизолона (по 0,5 г каждый) с последующим назначением преднизолона внутрь в дозе 0,5—1 г/кг в сутки длительностью 1—2 мес; постепенно дозу уменьшают до 10 мг ежедневно или 20 мг через день. При особо тяжелом течении болезни с самого начала добавляют цитостатики — вначале ЦФА (1,5—2 мг/кг) в течение 2—3 мес, а затем азатиоприн (1,5—2 мг/кг в сутки), который считается менее эффективным, чем циклофосфамид, но и менее токсичным, что позволяет применять его продолжительно — до 2 лет. Лечение прекращают постепенно при нормальном уровне сывороточного креатинина, снижении протеинурии ниже 1 г/с и отсутствии других признаков болезни. У находившихся под наблюдением 56 больных с диффузным пролиферативным BH, получивших подобную терапию, 10-летняя выживаемость составила 98 % и 20-летняя — 77 %. К концу наблюдения у 24 была отмечена ремиссия, у 18 — нормальная функция почек и симптоматическая протеинурия, у 2 больных — нефротический синдром при сохранной функции почек, у 6 — сывороточный креатинин был 1,6— 3 мг/дл, 6 больных получали программный диализ.

Близкой схемы придерживается и J.S. Cameron.

V. К.Banzal и соавт. сравнили частоту развития ХПН и летальность у 440 больных, наблюдавшихся в 19 нефрологических центрах в период за 1970—1995 гг. и получавших одну из схем терапии: 1) только преднизолон внутрь; 2) азатиоприн и преднизолон внутрь; 3) азатиоприн и циклофосфамид с преднизолоном внутрь; 4) преднизолон внутрь и циклофосфамид внутривенно. Вероятность развития ХПН и летальность были ниже у больных, получавших сочетание цитостатиков и ГК. He было выявлено преимущества азатиоприна перед цикло-фосфамидом, а также внутривенной пульс-терапии ЦФА перед его пероральным приемом, но побочных реакций при в/в пульс-терапии ЦФА было значительно меньше.

Медленно прогрессирующий вариант BH с нефротическим или выраженным мочевым синдромом может иметь в основе любой морфологический вариант. Подходы к лечению при диффузном или очаговом волчаночном нефрите (BH) и мезангиокапиллярном гломерулонефрите (МКГН) должны быть почти такими же активными, как и при БПВН, поскольку при неадекватной терапии болезнь может прогрессировать в почечную недостаточность. При других морфологических вариантах (мембранозном и мезангиопролиферативном) иммуносупрессивный режим может быть более мягким: сочетанная пульс-терапия в начале лечения с последующим применением ПЗ в дозе 0,5 мг/кг в сутки в сочетании с пульс-терапией ЦФА или преднизолон 50—60 мг/сут + ЦФА 100—150 мг/сут внутрь в течение 2—3 мес; затем суточные дозы ПЗ снижают до 20—30 мг, ЦФА — до 100— 50 мг или заменяют его азатиоприном в такой же дозе и проводят лечение до достижения ремиссии.

При отсутствии морфологического подтверждения показанием к активной терапии служит нефротический синдром, выраженная эритро-цитурия, артериальная гипертензия, признаки снижения функции почек. При изолированной протеинурии с незначительной эритроцитурией возможно менее активное лечение (преднизолон в дозе 50—60 мг/сут), однако при устойчиво сохраняющемся более 8 нед мочевом синдроме к лечению следует присоединить цитостатики.

Еще раз подчеркнем, что снижение дозы ГК и цитостатиков должно проводиться очень медленно (значительно медленнее, чем при брайтовом нефрите), и в любом случае необходима длительная поддерживающая терапия. Показанием к отмене иммуносупрессивной терапии независимо от клинической и морфологической формы болезни является отсутствие признаков активности нефрита (протеинурия не более 0,5 г/сут без эритроцитурии) и серологических признаков активности болезни.

Селективный иммуносупрессор сандиммуннеорал (циклоспорин — ЦсА) при BH пока не получил такого широкого распространения, как при брайтовом нефрите.

Е.C. Bergijk и соавт. в экспериментальной мышиной модели BH интраперитонеально вводили ЦсА в дозе 10, 50, 100 и 250 мг/кг в неделю через 2, 4 и б нед после индукции болезни. Инъекции в дозе 10 или 50 мг/кг в неделю не влияли на развитие нефрита, в дозе 100 мг/кг в неделю предотвращали появление протеинурии при начале лечения через 2 нед после индукции болезни. В группе больных с началом лечения через б нед после индукции заболевания ЦсА был эффективен только в дозе 250 мг/кг в неделю у мышей с небольшой протеинурией.

P.D. Yin и X.Y. Yang у 30 больных с активным BH сравнивали эффективность ЦсА и внутривенной пульс-терапии ЦФА в двух группах по 15 больных. Снижение активности болезни и уровня протеинурии, повышение сывороточного альбумина у леченных ЦсА наблюдали на более ранних этапах, хотя общий эффект был одинаковым. Очевидно, использование низких доз ЦсА гасило активность BH на ранних стадиях терапии, что позволило снизить дозу КС и ЦФА и уменьшить побочные эффекты. У 8 больных после отмены ЦсА был добавлен ЦФА для предупреждения обострения болезни.

С. Dostal и соавт. в неконтролируемом предварительном исследовании, включавшем 11 больных с активным BH с нефротическим синдромом, у 8 из которых предшествующая терапия циклофосфамидом, азатиоприном и глюкокортикоидами была малоэффективна, проводили лечение ЦсА в начальной дозе 3,5—5,5 мг/кг в сутки. Отмечался быстрый эффект: протеинурия снижалась с 9,1 до 1,7 г/сут, при повторных биопсиях отмечено снижение класса морфологических изменений с IV на III. В дальнейшем больные получали поддерживающую дозу 2,5—3 мг/кг в сутки.

По клиническому эффекту ЦсА превосходит глюкокортикоиды, однако его применение ограничивается нефротоксическим действием. J. Radhakrishnan и соавт. у 5 больных с плохим ответом на иммуносупрессивную терапию применяли ЦсА в дозе 4—6 мг/кг в сутки в течение длительного времени — до 43 мес. Наряду с клиническим улучшением при повторных биопсиях отмечалось уменьшение признаков активности, однако индекс склероза увеличился.

ЦсА, очевидно, может быть использован при медленно прогрессирующих формах, протекающих без тяжелой артериальной гипертензии и без выраженного склероза почечной ткани.

С учетом отдельных сообщений складывалось впечатление об улучшении течения BH при внутривенном введении иммуноглобулинов, хотя в контролируемом исследовании его эффективность была подвергнута сомнениям. Имеются единичные наблюдения эффективного применения микофенолат-мофетила.

Разрабатываются средства, селективно влияющие на отдельные этапы патогенеза СКВ. Есть первые экспериментальные и клинические опыты применения LJP394, селективно воздействующего на синтез антител к нативной ДНК В-лимфоцитами, ингибитора С5 фракции комплемента «Alexion», простагландина 1, антагонистов рецепторов тромбоксана.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводится заместительная терапия — гемодиализ и трансплантация почек. По данным отчета USRDS (United States Renal Data System), в 1992—1996 гг. в США заместительную почечную терапию получали 4177 больных BH (из них 80,6 % — женщины и 19,4 % — мужчины).

В нашем центре гемодиализ проводили 32 больным BH с терминальной почечной недостаточностью. По данным ряда исследователей, результаты гемодиализа были такими же, как при других заболеваниях почек, однако в наших наблюдениях больные BH переносили гемодиализ хуже, чем больные без системных заболеваний.

Особенностью терминальной стадии BH в отличие от брайтова нефрита является иногда сохраняющаяся высокая активность процесса: если активность СКВ остается к моменту развития нефросклероза, необходима иммуносупрессивная терапия на фоне сеансов гемодиализа.

Трансплантацию почек производят больным с развернутой клиникой уремии обязательно при отсутствии признаков активности СКВ, поэтому страх перед обострением СКВ с рецидивом BH в трансплантате, по мнению большинства авторов, следует считать необоснованным, хотя в сообщении G. Nyberg и соавт. отмечена высокая частота (у 7 из 16 больных) рецидива BH в трансплантате.

J. Briggs и E. Jones от имени Научного комитета ERA-EDTA представили в 1999 г. обобщенные результаты трансплантации почек у больных СКВ в Европе за 1982—1990 гг. Авторы установили, что в целом результаты были такими же, как у больных первичными заболеваниями почек (стандартная группа больных). За эти годы трансплантация была проведена 539 больным СКВ; средний возраст больных составлял 33 года, преобладали (79 %) женщины. Выживаемость трансплантата (трупного) была лишь немного ниже, чем в стандартной группе (5-летняя выживаемость составила соответственно 65 и 68 %, 10-летняя — 45 и 50 %); выживаемость больных была практически одинаковой: 5-летняя — 91 % в обеих группах, 10-летняя — 81 и 83 % соответственно. Трехлетняя выживаемость трансплантатов от живых доноров при СКВ была даже выше (87 %), чем в стандартной группе (79 %). Среди причин смерти у больных СКВ инфекции встречались чаще по сравнению со стандартной группой (40 и 26%), тогда как сердечно-сосудистые осложнения — реже. Случаев потери трансплантата из-за рецидива BH не отмечено.