Поражение почек при узелковом полиартериите

24.01.2018
Среди системных васкулитов — заболеваний, в основе которых лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра, особое место по тяжести вовлечения внутренних органов принадлежит узелковому полиартерииту (УП).

Узелковый полиартериит (системный некротизирующий васкулит) — заболевание артерий среднего и мелкого калибра с образованием аневризм и вторичным поражением органов и тканей. Болезнь впервые описана A. Kussmaul и К. Maier в 1866 г. как своеобразное поражение артерий, протекающее с болезнью Брайта и быстропрогрессирующим мышечным параличом.

Понимание особенностей поражения почек при УП связано с современными представлениями об этиологии, патогенезе этого системного васкулита, что определяет также диагностическую и лечебную тактику как болезни в целом, так и развивающейся при ней нефропатии.

Этиология, патогенез. До недавнего времени этиология УП считалась невыясненной, хотя уже в 40-х годах, когда в лечебной практике стали широко использоваться сульфаниламиды, появились сообщения о развитии лекарственного УП, что было подтверждено и экспериментально. Впоследствии подобные клинические наблюдения стали настолько многочисленны, что можно было говорить о своеобразной «эпидемии» сульфаниламидного УП. С тех пор лекарственная этиология части наблюдений УП не вызывает сомнения, а спектр препаратов все время расширяется (препараты йода, аминазин, антибиотики, витамины, особенно группы В, и т.п.).

Роль вирусов в этиологии УП стала обсуждаться в последние десятилетия. В 1970 г. появились описания больных типичным УП с наличием маркеров вируса гепатита В (HBV). В настоящее время четко установлена связь УП с наличием в сыворотке крови у 30—80 % больных УП маркеров вируса HBV с их репликацией. В наших наблюдениях репликация HBV с обнаружением HBV-ДНК выявлена у 81 % обследованных больных. Во Франции до начала активной вакцинации против вирусного гепатита частота обнаружения HBV в сыворотке крови у больных УП составила 36 %, а с 1992 г. (начало проведения вакцинации) — только 7 %.

Подтверждением вирусной этиологии УП являются результаты биопсии печени, выявившие в наших наблюдениях у 95 % обследованных различные морфологические варианты гепатита или цирроза печени.

Помимо вируса гепатита В, причиной развития УП могут быть и другие вирусы — гепатита С, вируса иммунодефицита человека, цитомегаловируса, парвовируса В19, человеческого лимфотропного вируса I типа. Инфекционный агент (в первую очередь вирус) может оказывать прямое токсическое воздействие на эндотелиальные клетки или субэндотелиальные структуры.

Гломерулярные иммунные отложения либо отсутствуют, либо содержатся в очень ограниченных количествах, а в сосудах среднего калибра не удается обнаружить никаких электронно-плотных образований, что, несмотря на высокую частоту ЦИК у больных УП, не позволяет уверенно говорить о связи этого заболевания с сосудистыми иммунными отложениями, тем более еще и потому, что иммунокомплексному механизму свойственно повреждение стенки мелких артерий и капилляров.

При УП поражаются преимущественно артерии мышечного типа с развитием некротизирующего панваскулита, возможно образование аневризм. Последствием тяжелого панваскулита могут быть инфаркты, кровоизлияния, рубцы. Повреждение сосудистой стенки приводит к изменению реологических свойств крови с агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, гиперкоагуляцией с развитием тромбозов и ДВС-синдрома.

Клиническая симптоматика классического УП, которым болеют преимущественно мужчины, разделяется на два периода — ранних неспецифических проявлений и развернутой клинической симптоматики с поражением различных органов и систем.

Для раннего периода характерны лихорадка, катастрофическая потеря массы тела, миалгии (преимущественно икроножных мышц), реже — артралгии. При изучении анамнеза у многих больных обнаруживают факторы риска заражения HBV-инфекцией (донорство, наркомания), а при лабораторном исследовании — лейкоцитоз крови, увеличение СОЭ, ферментемию (повышение АлАТ и AcAT) и маркеры вируса гепатита В или С (репликация). Диагностически значимыми клиническими симптомами классического УП являются:

• поражение почек;

• вовлечение периферической нервной системы в виде асимметричного двигательного полиневрита;

• абдоминальный синдром, проявляющийся болями в животе, диспепсическими признаками и нередко осложняющийся перфорацией язв кишечника, желудочно-кишечным кровотечением, некротизирующим панкреатитом или холециститом;

• коронарит с развитием стенокардии или чаще безболевого инфаркта миокарда.

Астматическим вариантом УП (вариант Чарга — Штроусса) болеют чаще женщины; у большинства больных имеется непереносимость лекарств и другие аллергические проявления (поллиноз, аллергический насморк, пищевая аллергия). Болезнь начинается с бронхиальной астмы (гиперэозинофильной), в дальнейшем происходит генерализация с типичным для УП симптомокомплексом.

Поражение почек. По данным литературы, частота поражения почек при УП, в большинстве случаев определяющего прогноз заболевания, составляет от 60 до 80 %. В наших наблюдениях поражение почек имелось у 82 % из 135 больных классическим УП и у 27 % из 55 при астматическом варианте болезни.

Морфологически обнаруживают поражение как сосудов, так и клубочков. По современным представлениям, для классического УП характерны преобладание васкулита артерий среднего калибра и минимальные изменения клубочков.

Анализ собственных 22 секционных случаев классического УП показал, что изолированное изменение сосудов среднего калибра без поражения клубочков имелось лишь в 5 наблюдениях. В 8 % УП развивался с клинической симптоматикой быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН), а в 5 морфологически подтвержденных наблюдениях установлены подострый экстракапиллярный ГН и множественные инфаркты почек. В остальных случаях васкулит артерий среднего калибра сочетался с другими морфологическими вариантами ГН.

Поражение почек при УП обычно выявляется через 4—6 мес, что свидетельствует о достаточно грубых изменениях в органе. Протеинурия обычно невелика, редко достигает нефротических значений (у 6 % наших больных); микрогематурия соответствует степени активности васкулита; при инфаркте почки обнаруживается макрогематурия.

Главный признак тяжелого почечного васкулита и множественных инфарктов почек — артериальная гипертензия (АГ), которая при УП возникает обычно рано, у части больных — при отсутствии изменений в моче. Важной особенностью АГ, отражающей тяжелые морфологические изменения в почках, является быстрое прогрессирование процесса с развитием злокачественной формы с характерными изменениями сердца (левожелудочковая недостаточность), глазного дна (внезапная слепота), энцефалопатией. Возникновение АГ связано с ишемией паренхимы почек и поддерживается гиперпродукцией ренина, что подтверждается обнаружением соответствующих типичных изменений ЮГА почек; высокий уровень ангиотензина с хорошим эффектом от применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента свидетельствует о формировании рено-васкулярного механизма АГ. Характер сосудистых поражений при УП можно уточнить, определив активность ренина в оттекающей от почки крови или выполнив ангиографию.

У части больных при УП развивается быстропрогрессирующее поражение почек. У 15 (11 %) из 135 наблюдавшихся нами больных классическим УП поражение почек протекало по типу БПГН. Все пациенты — мужчины; поражение почек проявлялось в виде мочевого синдрома и АГ. В 9 наблюдениях протеинурия превышала 3,5 г/сут, из них у 6 сформировался нефротический синдром. У 10 больных имелась злокачественная АГ (АД 300/160—240/150 мм рт. ст.). При морфологическом исследовании ткани почки у 5 больных обнаружен ГН с полулуниями, васкулит сосудов почки, лимфогистиоцитарная инфильтрация стромы.

Более редкие варианты поражения почек при УП — острый тромбоз почечных сосудов с инфарктом почки и ОПН, разрыв аневризмы почечной артерии с паранефральной гематомой, канальцевые дисфункции в связи с сосудистыми нарушениями. Возможен стеноз мочеточников (одно- или двусторонний), протекающий с анурией и почечной недостаточностью или бессимптомно. Стеноз мочеточников является результатом периуретрального васкулита с последующим вторичным фиброзом.

Течение и прогноз УП зависят от тяжести и распространенности сосудистого процесса в целом, характера поражения почек, наличия или отсутствия антигенемии. Течение нефропатий с HBV-антигенемией при УП более тяжелое, на что указывают многие авторы. Сравнивая 5-летнюю выживаемость, P. Godeau и соавт. показали, что среди больных УП с персистированием HBsAg в конце 5-го года остались живы 2 %, а без антигенемии — 37,5 %. Более поздние материалы наших исследований подтверждают эти данные: 5-летняя выживаемость составила 28 и 55 % соответственно. По данным L.Guillvin, прогностически неблагоприятным фактором при УП, индуцированном HBV, являются протеинурия >3 г/сут, креатинин сыворотки >140 ммоль/л; поражение сердца, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы; при наличии двух и более указанных признаков смертность достигает 46 % (в течение 5 лет).

Диагноз УП часто представляет известные трудности в связи с неспецифическим характером клинических проявлений (лихорадка, миалгии, потеря массы тела, желудочно-кишечные расстройства, кожные высыпания). Появление множественного мононеврита, поражения почек с AF и HBV-антигенемия позволяют заподозрить У П. Для подтверждения диагноза васкулита желательна биопсия скелетной мышцы или сурального нерва, почки, яичка, печени, прямой кишки. Биопсия мышцы информативна у 30—50 % больных. Ангиография сосудов почек или желудочно-кишечного тракта может выявить микроаневризмы при минимальном риске внутреннего кровотечения, вероятность которого более высока при проведении биопсии почки.

Дифференциальный диагноз следует проводить с хроническим активным гепатитом (XAF) с системными проявлениями, микроскопическим полиартериитом. Описаны и более редкие ситуации, по клинической симптоматике схожие с УП: холестериновые эмболии у больных атеросклерозом, сепсис, инфекционный эндокардит, миксома левого предсердия, опухоли.

Выбор метода лечения УП в настоящее время зависит от наличия или отсутствия HBV-ин-фекции. Исторически глюкокортикостероиды (ГКС) стали первым эффективным средством, использованным при УП: увеличилась средняя продолжительность жизни от 3 до 63 мес, а 5-летняя выживаемость достигла 50 %. Существуют работы, в которых сообщается об использовании как средних доз ГКС, так и схем лечения высокими дозами препарата, причем результаты выживаемости больных были одинаковыми.

Назначение высоких доз ГКС (1 мг/кг) целесообразно в ранние сроки болезни до формирования тяжелой АГ и нефропатии с почечной недостаточностью. Общая продолжительность лечения ГКС зависит от полученного результата, но не превышает 18—24 мес. Если терапия ГКС не позволяет контролировать течение заболевания, через 1—2 мес присоединяют цитостатики (ЦТ). Сравнение эффективности различных цитостатиков при УП не выявило преимущества циклофосфамида (ЦФА) перед другими препаратами (азатиоприном). Ряд авторов отмечают, что ЦФА дает возможность лучше контролировать течение УП, но не влияет на выживаемость. Однако существует и противоположная точка зрения, когда авторы отдают предпочтение ЦФА, считая его наиболее удачным препаратом для достижения длительной ремиссии. При тяжелых органных поражениях или злокачественной АГ показано сочетанное лечение ГКС (в умеренных дозах) и ЦТ; предпочтение, по нашему мнению, следует отдавать ЦФА. Азатиоприн используется преимущественно при астматическом варианте УП и поражении периферической нервной системы.

При УП, индуцированном HBV-инфекцией с активной репликацией вируса, лечение цитостатиками обычно не показано в связи с возможностью прогрессирования васкулита и гепатита. В настоящее время для лечения УП с HBV- и HCV-инфекцией используются противовирусные препараты.

Показаниями к лечению УП, индуцированного HBV- и HCV-инфекцией, являются:

• несомненные доказательства УП (клинические, морфологические, ангиографические);

• фаза репликации HBV, HCV (в том числе наличие HBV-ДНК, HCV-PHK в сыворотке крови);

• отсутствие тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки не выше 3 мг%) и прогрессирующего поражения жизненно важных органов (сердца, ЦНС, желудочно-кишечного тракта).

Из противовирусных препаратов используются а-интерфероны (нативные и рекомбинантные) и синтетические нуклеозиды — видарабин и фамцикловир.

Лечение УП с HBV-инфекцией целесообразно начинать с назначения высоких доз преднизолона (1 мг/кг в сутки), проведения плазмафереза с последующим присоединением противовирусных препаратов. В нашей стране используется преимущественно а-интерферон по 1 млн ЕД 3 раза в неделю. Длительность проведения лечения зависит от переносимости препарата и срока достижения ремиссии (клинической и серологической).

При быстропрогрессирующем ГН, который, как правило, сочетается с активной репликацией HBV-инфекции, лечение цитостатиками следует проводить крайне осторожно в связи с усугублением вирусемии. Только при высокой степени активности заболевания возможно назначение циклофосфамида в виде нескольких сеансов пульс-терапии.

Лечение УП без HBV-инфекции проводится ГКС-гормонами (1 мг/кг массы тела) в течение 1 мес и цитостатиками (циклофосфамид или азатиоприн — 2 мг/кг). В дальнейшем дозы ГКС-гормонов и цитостатиков постепенно снижают (в течение 3—4 мес ГКС до 10—15 мг/сут, а цитостатиков до 50—75 мг/сут). При астматическом варианте переходят к применению ингаляционных ГКС. Продолжительность поддерживающей терапии зависит от активности основного заболевания, прогрессирования почечной недостаточности, рецидивирования абдоминального синдрома. Обычно длительность сочетанной терапии составляет не менее 3—4 лет.

Таким образом, поражение почек при УП проявляется, как правило, на фоне системного заболевания и неспецифических синдромов в виде лихорадки, потери массы тела, миалгий. В исключительных случаях возможно изолированное поражение почек. Наиболее частыми и прогностически неблагоприятными симптомами являются артериальная гипертензия (иногда злокачественная) и БПГН (в 11 %), причем у половины из них — с развитием нефротического синдрома. Все прогрессирующие варианты нефропатии при УП сочетаются с активной репликацией вируса В (HBV) или С (HCV), тяжелыми висцеритами (абдоминальным синдромом, коронаритом) и полинейропатией.

Прогноз УП с поражением почек определяют почечная и сердечная недостаточность, осложнения артериальной гипертензии, частое сочетание с абдоминальными катастрофами.