Поражение почек при гранулематозе Вегенера

24.01.2018
Гранулематоз Вегенера (ГВ) — заболевание из группы системных васкулитов, для которого характерны некротизирующее гранулематозное воспаление и некротизирующий васкулит с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, легких и почек.

Этот вариант васкулита описан впервые F. Wegener в 1936 г. и считался до недавнего времени казуистически редким заболеванием. Более подробное изучение показало значительно большую, чем предполагалось ранее, частоту ГВ и существование различных по клиническим проявлениям и течению вариантов болезни.

Этиология заболевания изучена недостаточно. Высказывается мнение о роли инфекционных факторов в развитии ГВ. Клинические данные свидетельствуют о нередкой связи между развитием или обострением ГВ и инфекцией верхних дыхательных путей, что подтверждается у некоторых больных ГВ эффективностью антибактериальной терапии (бисептол).

В основе ГВ лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. В сыворотке больных обнаруживают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), реагирующие с несколькими лизосомальными ферментами нейтрофилов и лейкоцитов (особенно с протеиназой 3), которые рассматриваются как специфический серологический маркер и вероятный патогенетический фактор заболевания. Имеются данные о важном патогенетическом значении клеточных иммунных реакций. Об этом свидетельствует гранулематозный характер поражения внутренних органов и наличие активированных Т-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате почек и легких.

Для АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита (ГН), который, помимо ГВ, развивается при микроскопическом полиартериите (МПА) и идиопатическом быстропрогрессирующем гломерулонефрите (БПГН), характерны быстропрогрессирующее течение, морфологическая картина фибриноидного некроза стенки капилляров клубочков и экстракапиллярной пролиферации с образованием полулуний, малое содержание или полное отсутствие иммунных депозитов, так называемый малоиммунный некротизирующий ГН.

Важную роль в развитии ГН и, возможно, васкулита вообще играют нейтрофилы, являющиеся основными клетками-мишенями и для АНЦА. Инфильтрация нейтрофилами клубочков почек является существенным морфологическим признаком ГН с полулуниями. Ферменты, образующиеся при дегрануляции нейтрофилов, обладают способностью повреждать базальную мембрану гломерул, что достоверно доказано в эксперименте.

Поражение почек представляет одно из трех типичных проявлений ГВ (наряду с вовлечением верхних дыхательных путей и легких) и полностью идентично по тяжести морфологических изменений другим локализациям системного васкулита. Это некротизирующий процесс мелких и средних артерий с быстро развивающимся фибриноидным некрозом, деструкцией, массивными полиморфно-клеточными (включая Т-клетки) инфильтратами, субэндотелиальными депозитами Ig часто линейного характера при иммунофлюоресцентном исследовании, что придает особый характер картине ГН (сегментарного или фокального, а также пролиферативного с интерстициальным компонентом), обнаруживаемого при биопсии почки (при этом характерную гранулему обнаружить удается не всегда). Часто, как указывалось выше, констатируется картина экстракапиллярного нефрита с полулуниями.

Признаки поражения почек при ГВ обычно выявляются вслед за язвенно-некротическими изменениями верхних дыхательных путей и распадающимися инфильтратами легких, хотя при быстропрогрессирующем варианте нефропатии они возникают одновременно с изменениями респираторной системы, при этом нередко последние представлены весьма умеренно. Нефропатия проявляется более или менее выраженным мочевым синдромом с протеину-рией до 3 г белка в сутки (часто и более), микрогематурией (постоянный важный признак активности процесса), изредка — макрогематурией. В части случаев наблюдается нефротический синдром (НС) и выявляется АГ.

В наших наблюдениях поражение почек выявлено у 2/3 из 80 больных ГВ, причем у 82 % был мочевой синдром, в 16 % — нефротический синдром; АГ (преимущественно мягкая) наблюдалась у 55 % больных ГВ. Почечная недостаточность развилась у 20 больных ГВ, почти во всех наблюдениях она стала следствием быстропрогрессирующего течения нефрита.

Быстропрогрессирующий нефрит отмечен у 22 % больных, у половины из них развился в среднем через 1,5 мес после возникновения первых признаков поражения почек. Позднее (в среднем через 4 года) начало быстропрогрессирующего течения наблюдалось у 9 из 18 больных, причиной которого чаще всего была неадекватная терапия. Одной из клинических особенностей быстропрогрессирующего течения нефрита при ГВ была частота олигурической ОПН и нефротический синдром.

Подтверждением диагноза ГВ может служить гистологическое исследование слизистой оболочки носа или носоглотки, ткани орбиты, легкого, почки, при котором обнаруживают картину некротизирующего васкулита с гранулематозом. Диагностически важно обнаружение в сыворотке крови или лаважной жидкости АНЦА к протеиназе 3, которые в активную фазу болезни имелись у 94 % обследованных нами больных.

Дифференциальный диагноз проводят с другими системными васкулитами, с поражением почек при стафилококковых пневмониях. Важными дифференциально-диагностическими признаками могут служить типичное для ГВ поражение верхних дыхательный путей, подтвержденное биопсией; обнаружение АНЦА в сыворотке крови. В отличие от быстропрогрессирующего нефрита в рамках узелкового периартериита и геморрагического васкулита при ГВ редко обнаруживают артериальную гипертензию, но выражена анемия, характерны сопутствующие изменения в легких. Иногда ГВ трудно отличить от синдрома Гудпасчера, при котором чаще и почти всегда одновременно с легочным поражением развивается быстропрогрессирующий нефрит. Важным для диагноза синдрома Гудпасчера является обнаружение в биоптате почки иммунофлюоресцентным методом линейных депозитов IgG, но особенно выявление в сыворотке антител к базальной мембране клубочков.

Гранулематоз Вегенера — заболевание, прогноз которого полностью зависит от ранней диагностики и правильно проводимого лечения. Именно при ГВ, что выделяет это заболевание из группы системных васкулитов, длительное лечение циклофосфаном наряду с глюкокортикоидами вызывает длительную и стойкую ремиссию у подавляющего большинства больных. Циклофосфан в настоящее время является препаратом выбора при ГВ. Имеются сведения об успешном лечении ГВ циклофосфаном в случаях, резистентных к приему других цитостатиков. Показанием к лечению иммунодепрессантами при ГВ являются все случаи активного заболевания, за исключением тех, при которых имеются абсолютные противопоказания (агранулоцитоз, непереносимость препарата, сепсис).

Лечение ГВ должно быть ранним, комплексным и длительным. Назначают сочетанную терапию цитостатиками и глюкокортикоидами. Предпочтительными препаратами, как уже указывалось, являются циклофосфан в первоначальной дозе 200 мг/сут и преднизолон в дозе 40—60 мг/сут в течение 1—2 мес. При быстром прогрессировании нефрита используют пульс-терапию циклофосфаном (от 600 до 1000 мг внутривенно в зависимости от функционального состояния почек) и преднизолоном (800—1000 мг) в сочетании с плазмаферезом. При достижении клинико-лабораторной ремиссии переходят на поддерживающее лечение: циклофосфаном в дозе 50—100 мг, преднизолоном — 15—20 мг в течение нескольких лет (3—5 лет). При обострении заболевания дозу повышают до исходной. При достижении стойкой ремиссии и появлении осложнений циклофосфан можно заменить азатиоприном или метотрексатом в адекватной дозе.

Применяют и другие методы лечения ГВ: установлена эффективность циклоспорина, особенно у больных активными формами болезни после трансплантации почки.

Предположение о роли инфекции в гиперпродукции АНЦА послужило предпосылкой к применению триметоприма-сульфометоксазола (бисептола) при локальных формах болезни. Появились сообщения об успешном лечении человеческим иммуноглобулином ГВ, особенно в случаях, осложненных инфекцией.

Прогноз ГВ с поражением почек зависит от ранней диагностики и правильно проводимого лечения иммунодепрессантами. Возможны длительные стойкие ремиссии даже у больных с быстропрогрессирующими формами TH. По нашим данным, 5-летняя «почечная» выживаемость при ГВ составила 67 %; значительная часть летальных исходов наблюдалась в группе пациентов с быстропрогрессирующим течением нефрита.