Поражение почек при системной склеродермии

Системная склеродермия (ССД, системный прогрессирующий склероз) характеризуется прогрессирующим фиброзом и распространенной сосудистой патологией по типу облитерирующей микроангиопатии, лежащих в основе генерализованного синдрома Рейно, поражения кожи, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов: легких, сердца, пищеварительного тракта и почек.

Прогностически наиболее тяжелой является склеродермическая нефропатия, которая ранее фигурировала под названием «истинная склеродермическая почка»; в настоящее время чаще используется термин «склеродермический почечный криз». Как правило, склеродермическая почка развивается в период генерализации процесса, чаще — при быстропрогрессирующей склеродермии с диффузным поражением кожи.

Патогенез и патоморфология. ССД является характерным представителем группы диффузных болезней соединительной ткани со свойственным им сложным комплексом этиологических и патогенетических факторов (генетические, вирусные, иммунные, нарушения микроциркуляции, фиброзообразования и др.).

Роль генетических факторов при ССД обсуждается в настоящее время с позиций детерминированности предрасположения к заболеванию и клинического полиморфизма, реализующихся при наличии дополнительных эндо- и экзогенных факторов. К последним могут быть отнесены вирусные, химические, стрессовые воздействия, охлаждение, вибрация и др.

Выявлено сочетание ССД с определенными антигенами и аллелями системы гистосовместимости: HLA А9, В8, В35, DRl, DR3, DRlI, DR52, С4А, варьирующее в различных популяциях.

Участие иммунного звена в развитии ССД аргументируется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета. Выявляются гипергаммаглобулинемия, главным образом за счет IgG, ревматоидный фактор (у 40 % больных), антинуклеарные и другие аутоантитела. Наиболее характерными для ССД являются антицентромерные антитела, анти-Scl 70 (антитопоизомеразные) и антинуклеолярные (анти-РНП, анти-PM-Scl и др.) антитела. Установлены ассоциации между специфическими для ССД аутоантителами, генетическими маркерами и определенными клиническими характеристиками.

В последние годы обсуждается вопрос об участии антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) и особенно антимиелопероксидазных цитоплазматических антител в развитии васкулита и почечной патологии у больных ССД, в том числе при длительном лечении D-пеницилламином. Нарушения иммунного гомеостаза взаимодействуют с характерной для заболевания патологией фиброобразования и микроциркуляции.

Мембранные аномалии и относительная автономность склеродермических фибробластов с гинерпродукцией коллагена и других компонентов соединительной ткани, последующее активное фибриллообразование и дисбаланс агрегации коллагеновых фибрилл, избыточное содержание фибронектина («фибронектиновая шуба») лежат в основе генерализованного фиброза, составляющего специфику заболевания. Межклеточная кооперация осуществляется рядом медиаторных систем, включая молекулы адгезии, факторы роста и др.

Нарушения микроциркуляции — важный фактор локального и общего патогенеза заболевания — обусловлены как поражением собственно сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Наблюдаются пролиферация и деструкция эндотелия, утолщение, гиперплазия интимы, фибриноидные изменения и склероз сосудистой стенки, сужение просвета сосудов, вплоть до облитерации, нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вязкости, тенденция к гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием бессосудистых полей, что реализуется в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространенными трофическими, ишемическими и некротическими изменениями — от множественных изъязвлений на кончиках пальцев до истинной склеродермической почки.

Вазомоторные расстройства, вазоспазм являются важным механизмом развития поражения почек при ССД.

При функциональном исследовании почек выявляется уменьшение скорости КФ и в меньшей степени почечного кровотока.

Современным неинвазивным и весьма информативным является метод цветной допплерультрасонографии, позволяющий выявить ренальную патологию у больных ССД (снижение почечного кровотока) до развития клинических симптомов поражения почек. Возможность раздельной оценки кровотока в основных, междолевых и кортикальных артериях каждой из почек является основой ранней и дифференциальной диагностики сосудистой патологии почек при ССД.

Снижение почечного кровотока может быть связано как с уменьшением проходимости артериального русла за счет сужения (функционального и органического) просвета междольковых артерий и артериол нефрона, так и с повреждением канальцевого аппарата; возможен и шунтирующий эффект разрастающейся соединительной ткани в строме почки. Снижение КФ, по-видимому, обусловлено поражением прегломерулярных сосудов и собственно гломерулярных структур.

Активно обсуждается вопрос о месте системы ренин — ангиотензин — альдостерон (PAAC) в генезе поражения почек при ССД. Выявлено повышение активности ренина плазмы (АРП) после холодовой стимуляции у ряда больных ССД, причем исследование биоптатов почек показало существенные сосудистые изменения у этих больных, в то время как у больных с нормальным уровнем ренина сосудистой патологии не отмечено.

Наши наблюдения свидетельствуют о том, что гиперренинемия отражает тяжесть поражения почек и заболевания в целом, но лишь нарастание ее и высокий уровень АРП могут быть отнесены к угрожающим признакам надвигающегося ухудшения в течении болезни.

Морфологические исследования свидетельствуют также о роли сосудистой патологии в генезе поражения почек при ССД, особенно при острой склеродермической нефропатии, которая характеризуется тяжелыми сосудистыми изменениями с множественными кортикальными некрозами. Нередко встречается тромбоз пораженных сосудов.

Более доброкачественные варианты склеродермической нефропатии также характеризуются сосудистой патологией, которая выражается в концентрической гиперплазии интимы, очаговых фибриноидных изменениях, склерозе и гиалинозе средних и малых артерий с сужением их просвета.

Сопоставление данных световой, иммуногистохимической и электронной микроскопии показало, что отмечается преимущественное поражение сосудов мелкого и среднего калибра (от капиллярных петель клубочков до междольковых артерий): отек и набухание интимы междольковых артерий с сужением просвета сосудов, выявляемые уже при субклинической склеродермической нефропатии, фибриноидный некроз афферентных артериол клубочков при выраженной хронической и особенно острой склеродермической нефропатии. С помощью электронной микроскопии выявлены ультра-структурные признаки поражения микропиркуляторного русла (утолщение БМ капиллярных петель клубочков, ретикуляция цитоплазмы эндотелиоцитов и др.).

Современные исследования показали возможность развития при ССД аутоиммунного БПГН, ассоциированного с наличием АНЦА. Доказана также возможность развития мезангиопролиферативного гломерулонефрита в сочетании с перинуклеарными АНЦА и анти-МПО-антителами при лечении D-пеницилламином.

Клиническое течение, диагноз, прогноз. На основании многолетних наблюдений более 500 больных ССД с поражением и без поражения почек, клинико-лабораторного и морфологического исследования почек мы считаем обоснованным выделение двух основных вариантов склеродермической нефропатии: острого, нередко протекающего с синдромом злокачественной гипертензии (истинная склеродермическая почка, склеродермический почечный криз) и хронического. Выделенные варианты отличаются по характеру, быстроте развития и выраженности патологии, что находит отражение в основной клинико-лабораторной симптоматике поражения. Хронический вариант целесообразно подразделить на 3 группы: субклиническая (I); умеренная (II); выраженная (III) склеродермическая нефропатия.

Острая склеродермическая нефропатия характеризуется внезапным началом с быстро нарастающими изменениями в моче, прогрессирующей почечной недостаточностью, развитием злокачественной гипертонии с ретинопатией и отсутствием, как правило, эффекта от проводимой терапии, включая гипотензивные и вазоактивные препараты. Летальный исход заболевания был у 85,7 % наблюдавшихся больных в среднем через 1,5—2 мес после появления изменений в моче. Как показывают отдельные наблюдения, возможно развитие склеродермического почечного криза и почечной недостаточности при отсутствии гипертензии.

В отличие от острого поражения почек хроническая склеродермическая нефропатия развивается в течение ряда месяцев и лет, варьируя по степени выраженности, и протекает более доброкачественно. Мы выделяем три варианта хронической склеродермической нефропатии:

• незначительные и нестойкие изменения в моче (следовая протеинурия, преходящие изменения мочевого осадка) или функциональные нарушения (снижение клубочковой фильтрации);

• небольшие, но стойкие изменения в моче (протеинурия, изменения мочевого осадка) в сочетании с нарушениями функции почек;

• помимо мочевого синдрома и функциональных нарушений, наличие гипертензии, контролируемой гипотензивными препаратами, гиперренинемии, отеков.

Наиболее важными признаками для выделения вариантов склеродермической нефропатии представляются различия в характере и стойкости мочевого синдрома, снижении КФ, отражающие степень вовлечения почек в патологический процесс. При функциональном исследовании выявлено существенное снижение КФ уже при субклицическом поражении почек. Величина почечного кровотока при хронической нефропатии, несмотря на его снижение у некоторых больных, в среднем оставалась в пределах нормы, в то время как при острой склеродермической нефропатии отмечалось значительное (почти в 3 раза) его снижение.

Возможны и более редкие варианты поражения почек при ССД, в частности развитие у отдельных больных нефротического синдрома. Еще более редким является развитие амилоидоза, который был выявлен при морфологическом исследовании (биопсия, вскрытие) у двух наблюдавшихся нами больных ССД. Эти наблюдения периретикулярного амилоидоза при ССД представляют казуистическую редкость.

В связи с активным использованием D-пeницилламина для лечения ССД появились публикации случаев нефротоксической почки как одного из серьезных осложнений терапии, требующего немедленной отмены препарата. Характеризуется быстро нарастающей симптоматикой HC с увеличением протеинурии до 20—46 %о.

В большинстве наблюдений отмена D-пени-цилламина привела к обратному развитию клинических и морфологических проявлений нефропатии. У ряда больных наряду с отменой препарата потребовалось назначение ГК, иммуносупрессантов, экстракорпоральной терапии.

Среди наблюдавшихся нами 106 больных ССД, получавших D-пеницилламин, лекарственная нефропатия развилась у 6, она была своевременно распознана и при отмене препарата постепенно регрессировала. Протеинурия появляется чаще в течение 6—18 мес от начала лечения при использовании сравнительно высоких доз D-пеницилламина, что требует строгого контроля за состоянием почек и отмены препарата при появлении даже небольших количеств белка в моче (допустимо наблюдение при протеинурии до 0,3 г/сут).

Для уточнения прогностической роли почечной патологии был проведен анализ выживаемости больных ССД в двух группах: 1-я — без клинических и функциональных признаков поражения почек (172 больных); 2-я — с поражением почек (90 больных). Результаты исследования показали, что в 1-й группе длительно сохраняется высокая выживаемость: так, в 1-й год наблюдения она равнялась 93 %, к 5 годам — 82 %, к 15 годам остались в живых 72 % больных. При поражении почек прогноз болезни резко ухудшается. Так, в 1-й год выживаемость составила 73 %, через 5 лет — 48 %, через 10 лет — 24 %, а к 15 годам остались под наблюдением лишь 13 % больных.

Все случаи острой склеродермической нефропатии отличались внезапностью и остротой развития и закончились летально через 1—2 мес после появления ренальной симптоматики. Факторами риска были острое прогрессирующее течение и активность ССД. Выживаемость в этой группе больных в 1-й год наблюдения составила 25 %, а к 6 годам все больные умерли, т.е. летальность достигла 100 %.

При третьем варианте хронической склеродермической нефропатии прогноз также неблагоприятен, но не столь катастрофичен, как при острой. Пятилетняя выживаемость равнялась 64 %.

Наиболее доброкачественны первые два варианта хронической склеродермической нефропатии: 5-летняя выживаемость составила 52 %, 10-летняя — 35 %, что ниже, чем в группе больных без поражения почек.

Показатели выживаемости позволили изменить существующее мнение о доброкачественности субклинических форм почечной патологии, так как, несмотря на более благоприятный прогноз по сравнению с острой склеродермической почкой, даже минимальные признаки, указывающие на вовлечение в патологический процесс почек, значительно отягощают прогноз болезни.

В последнее десятилетие, согласно нашим наблюдениям и отдельным публикациям в зарубежной литературе, поражение почек, включая склеродермические почечные кризы, встречается значительно реже, что, как мы полагаем, в значительной мере обусловлено более ранней диагностикой и своевременной активной терапией больных ССД, оказывающей не только лечебный, но и протективный эффект, в частности это касается развития ренальной патологии. Следует также иметь в виду, что выживаемость больных с пораженем почек значительно улучшилась после включения ингибиторов АПФ в комплексное лечение, особенно при развитии склеродермического почечного криза.

Лечение ССД в связи со сложностью патогенеза, быстрым развитием фиброза и тяжелых сосудистых нарушений представляет одну из труднейших задач ревматологии.

Вопросы ранней диагностики и уточнения характера поражения почек принципиально важны для определения прогноза и выбора терапевтической тактики. Изучение механизмов поражения почек при ССД открывает дополнительные перспективы более эффективного лечения. Однако своевременная терапия заболевания, позволяющая предотвратить генерализацию и прогрессирование склеродермического процесса, включая почечную локализацию, имеет отчетливые преимущества перед лечением уже развившегося поражения почек. Следует учитывать ведущие звенья патогенеза заболевания в целом и поражения почек в частности, когда тяжелая сосудистая патология и нарушения микроциркуляции сочетаются с активацией отдельных компонентов иммунной системы и генерализованным фиброзом.

Современная патогенетическая терапия в соответствии со сложным патогенезом заболевания является комплексной и включает 3 основные группы антифиброзных, противовоспалительных и сосудистых средств. Основу базисной, главным образом антифиброзной, терапии представляет D-пеницилламин (D-П), который является «средством выбора» при острой быстропрогрессирующей ССД, когда поражение почек наиболее часто и прогностически неблагоприятно. Рекомендуется длительное применение D-П (2—5 лет) по определенной схеме: возрастающие дозы с 300 до 900— 1200 мг в течение 2 мес с последующим медленным снижением до поддерживающих, которые могут использоваться годами, адекватно состоянию бальных. Однако частота побочного действия D-П (наблюдается у 1/3 больных): высыпания, мочевой синдром, лихорадка, диспепсические явления, реже — лейко- и тромбоцитопения, миастения и другие — требует тщательного наблюдения за больным, контроля анализов мочи и крови в течение всего периода лечения D-П.

Использование D-П при ССД с поражением почек имеет свои особенности в связи с его нефротоксическим и, возможно, иммуноопосредованным действием у некоторых больных. Существующее мнение о возможности профилактического действия эффективной терапии D-П в отношении развития заболевания в целом и склеродермической почки в частности нам кажется логически оправданным и подтверждается нашими наблюдениями: из 100 наблюдавшихся нами больных ССД, включая больных, длительно получавших D-П, истинная склеродермическая почка не развилась ни у одного, в то время как в аналогичной, близкой по характеру течения группе больных предшествующего десятилетия эта тяжелая патология отмечена в 12 наблюдениях. Однако у 6 больных (из 106), получавших D-П, наблюдалось развитие нефротоксической почки, что обусловлено тяжелым побочным действием препарата и требует немедленной его отмены. У наблюдавшихся нами больных ССД это осложнение развилось, когда уже имелся в той или иной степени выраженный положительный эффект D-П в отношении заболевания в целом. D-П был полностью отменен, но остальное лечение продолжалось, а доза ГК была несколько повышена, что привело к обратному развитию нефротического синдрома. Все больные остались живы, явления нефропатии стихли. В литературе имеются единичные наблюдения смерти больных при развитии нефротоксической почки на фоне лечения D-П.

Применение противовоспалительных средств, в частности ГК, патогенетически оправдано в связи с воздействием на своеобразный клеточный и гуморальный компоненты воспаления, особенно на ранних стадиях, подостром течении. Мы отдаем предпочтение преднизолону (средняя доза 20—30 мг), который при острой и подострой ССД обычно сочетается с D-П и сосудистой терапией. При хроническом течении, когда преобладают склероз и атрофия, ГК практически неэффективны; показаны аминохинолиновые и сосудистые средства.

Применение ГК при поражении почек также имеет свои особенности, дифференцируется в зависимости от варианта почечной патологии и ее симптоматики. Хотя предполагавшийся ранее стимулирующий эффект ГК в отношении развития истинной склеродермической почки не нашел четкого подтверждения в наших наблюдениях, как и в исследованиях других авторов, настороженность в использовании ГК при развитии склеродермической нефропатии остается, особенно при наличии злокачественной гипертонии, когда на первый план в комплексном лечении выступают сосудистые, гипотензивные препараты, вазодилататоры, дезагреганты и другие средства.

В последнее время возросла роль иммуносупрессивной терапии (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и др.) в лечении ССД, в том числе при почечной патологии, фиброзирующем альвеолите, синдроме полимиозита и др. Обнаружение антинейтрофильных, антимиелопероксидазных антител, которые могут участвовать в иммунном генезе поражения почек при ССД, в том числе при длительном лечении D-пеницилламином, требует обязательного включения цитостатиков (циклофосфан) в комплексное лечение этой категории больных.

Принципиально важно уже с начала заболевания воздействовать на систему микроциркуляции и синдром Рейно, которым нередко дебютирует ССД. Имеется большой арсенал хорошо известных сосудистых средств различного действия.

Среди вазодилататоров наиболее эффективны антагонисты кальция, в первую очередь нифедипин (коринфар), применение которого показано на любом этапе синдрома Рейно, включая наличие серьезных трофических нарушений и даже начальной гангрены пальцев, когда в ряде случаев мы наблюдали поразительный эффект. Дезагреганты (трентал, курантил и др.) применяются при увеличении агрегационной активности клеточных элементов крови, развитии сладж-синдрома; антикоагулянты (гепарин и др.) — при склонности к гиперкоагуляции и особенно развитии ДВС-синдрома.

Введение в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) кардинальным образом изменило судьбу больных со склеродермической почкой. Уже при подозрении на развитие острой склеродермической нефропатии, злокачественного гипертонического криза необходимо назначение ингибиторов АПФ с подбором доз, контролирующих ДД.

Следует учитывать также возможность общего воздействия ингибиторов АПФ на склеродермический процесс, поскольку в последние годы доказано наличие PAAC в тканях, легких и сердце. При этом каптоприл, имеющий в химической формуле сульфгидрильные группы (аналогично D-пеницилламину), по-видимому, может оказывать и умеренный антифиброзный эффект.

Несомненно перспективным для лечения больных ССД с периферической сосудистой патологией является введение в клиническую практику простагландина El (ПГЕ1). Внутривенное введение вазапростана (альпростадил) привело к уменьшению проявлений синдрома Рейно, язвенно-некротических изменений, преимущественно в области пальцев рук и ног, и улучшению состояния у 28 из 30 больных ССД, лечившихся в Институте ревматологии РАМН. Влияние ПГЕ1 на почечный кровоток и улучшение функции почек доказаны в экспериментальных и клинических исследованиях. В эксперименте установлен защитный эффект ПГЕ1 при постишемической почечной недостаточности. Илопрост (стабильный аналог простагландина), как показал метод цветной допплерсонографии, при внутривенном введении больным ССД снижает индекс резистентности меж-долевых и кортикальных артерий, улучшает почечный кровоток и, следовательно, может быть использован для лечения склеродермических почечных кризов.

Отмечен определенный эффект, хотя далеко не во всех наблюдениях, от сочетания современных мощных гипотензивных средств, пропранолола, низкомолекулярных декстранов, гепарина и экстракорпоральных методов лечения (гемодиализ, карбогемоперфузия) наряду с диуретиками и другой симптоматической терапией.

Гемодиализ чаще дает временный эффект, но при длительном его использовании в комбинации с активными гипотензивными средствами или нефрэктомией у некоторых больных удалось достигнуть восстановления почечных функций. Обнадеживающие результаты были получены при проведении двусторонней нефрэктомии, однако опыт этой экстремальной терапии при ССД остается ограниченным. Выполнено несколько трансплантаций без рецидива поражения в пересаженной почке. Рефрактерная гипертензия и необратимая почечная недостаточность при отсутствии тяжелого поражения других органов могут рассматриваться как показания к двусторонней нефрэктомии и трансплантации почек.

При умеренных изменениях в почках, когда проводится базисная и симптоматическая терапия, следует учитывать необходимость поддержания перфузионного давления, избегать средств, снижающих почечный кровоток, широко использовать вазодилататоры и дезагреганты.

Профилактика склеродермической нефропатии заключается в ранней диагностике заболевания и своевременном, дифференцированном и активном лечении больных ССД.