Поражение почек при смешанной криоглобулинемии

24.01.2018
Смешанная криоглобулинемия (СКГ) — заболевание из группы системных васкулитов, характеризующееся поражением мелких сосудов с отложением в них иммуноглобулинов, обладающих свойством обратимо преципитировать на холоде.

Поражение почек встречается в 20—50 % случаев, их вовлечение утяжеляет течение и нередко определяет прогноз.

Впервые на возможность поражения почек при СКГ сообщили М. Meltzer и соавт., описавшие в 1966 г. клинические проявления так называемой эссенциальной СКГ, для которой характерны пурпура, артралгии, слабость (триала Мельтиера) и нередко диффузный гломерулонефрит.

Подразделение криоглобулинов на типы (смешанные — II или III типа и моноклональные — I типа) было предложено I.C. Brouet и соавт. на основе иммунохимических свойств белков, входящих в их состав. Поражение почек может возникать как при II, так и при III типе СКГ.

При СКГ выявляют два и более иммуноглобулинов (Ig), одним из которых является поликлональный IgG, выступающий обычно в роли антигена, вторым — антиIgG, чаще IgM класса — моноклональный при II типе и поликлональный при III — с активностью ревматоидного фактора. СКГ (обычно III типа) может встречаться при болезнях соединительной ткани, печени, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях. В этих случаях СКГ рассматривают как вторичную, в отсутствие же связи с определенным заболеванием употребляется термин «эссенциальная», на долю которой приходится менее 1/3 всех случаев СКГ.

Эссенциальная СКГ чаще развивается у женщин старше 40—50 лет. Частота в популяции не установлена. Наиболее высокая распространенность заболевания отмечена в странах Средиземноморья (Италия, Испания, Франция, Израиль).

Моноклональный ревматоидный фактор (РФ) при эссенциальной СКГ II типа имеет примерно в 84 % случаев WA-идиотип (WAmRF), обладающий особой тропностью к почечным структурам клубочка, чем объясняют частоту вовлечения почек при II типе СКГ. Особые клинико-морфологические черты поражения почек при II типе СКГ позволили G.Mazzuco и соавт. предложить для его обозначения термин «криоглобулинемический гломерулонефрит»; при III типе изменения в почках неспецифичны.

Криоглобулины I типа состоят только из моноклональных Ig одного класса, обычно IgM (иногда IgG и редко IgA), не обладают активностью РФ. Этот тип криоглобулинов сопровождает лимфопролиферативные заболевания и не вызывает существенного поражения почек.

Этиология. Новым этапом в представлении о СКГ, в том числе и о криоглобулинемическом TH, стало обнаружение тесной связи СКГ с вирусом гепатита С, что позволяет сузить рамки понятия «эссенциальная» и делает этот термин условным. Частота маркеров HCV при СКГ, по данным различных авторов, колеблется от 75 до 100 %. Маркеры HCV, в том числе HCV-PHK, обнаруживают не только в сыворотке крови больных СКГ, но и в криопреципитатах, клетках печени, периферических мононуклеарных клетках, костном мозге.

Так, С. Ferri и соавт. выявили маркеры HCV у 91 % из 110 больных СКГ и только у 6,4 % из 110 больных контрольной группы (ревматоидный артрит, СКВ, синдром Шегрена, системная склеродермия), причем у больных СКГ с поражением печени маркеры были обнаружены в 96 % случаев, а при вовлечении почек — в 100 %.

Роль других вирусов, в частности вируса Эпштейна — Барр, гепатита В, с которыми в предыдущие годы связывали развитие СКГ, менее значима; так, частота обнаружения HBV, по данным М. Galli, не превышает 5,4 %.

Важное значение инфекции вируса гепатита С для развития СКГ подтверждается данными о частоте СКГ среди больных с доказанным вирусным гепатитом С, которая составила 36 % в исследовании J.М. Pawlotsky и соавт., 54 % (среди 127 больных) в наблюдениях F. Lunel и соавт. и 37 % (среди 130 больных) в наблюдениях нашей клиники. Всеми авторами отмечено преобладание СКГ III типа (у 2/3 больных) по сравнению с СКГ II типа (у 1/3 больных).

В то же время у больных СКГ II типа поражение почек возникает в 3 раза чаще, чем при III типе, а криоглобулинемический ГН развивается только при II типе.

Патогенез. Криоглобулинемический нефрит — типичный иммунокомплексный нефрит. Образованные in situ и/или захваченные из циркуляции ИК, состоящие из WAmRF и IgG-антител к HCV, ведут к потреблению комплемента по классическому пути, вызывают активацию эндотелия сосудистой стенки и повышение ее проницаемости, способствуют притоку моноцитов из кровяного русла, которые, с одной стороны, являются фагоцитирующими клетками, а с другой — медиаторами локального повреждения. Число моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 клеток в одном клубочке. Высвобождающиеся литические энзимы и другие гуморальные факторы способствуют пролиферации резидентных клеток. He исключается и участие клеточного иммунитета, поскольку наряду с моноцитами обнаруживают и Т-лимфоциты (ОКТ8).

Роль КГ в гломерулярном повреждении подтверждена в эксперименте на крысах, у которых индуцировали ГН путем внутривенного введения растворенных криоглобулинов (lgM’k—IgG) от больного СКГ, инфицированного HCV. Выделенный из смешанных криоглобулинов и не содержащий вирусного антигенного компонента WAmRF после введения мышам откладывался в клубочках почек и вызывал повреждения, сходные с теми, которые возникали после введения смешанных криоглобулинов. Это убедительно свидетельствует о специфическом аффинитете WAmRF компонента криоглобулинов к почечной ткани, возможно, к фибронектину, постоянному компоненту мезангиального матрикса. В пользу повреждающего эффекта криоглобулинов могут служить и клинические наблюдения. Так, С.Hiesse и соавт. отметили рецидив мезангиокапиллярного ГН (МКГН) в почечном трансплантате у 2 больных с «эссенциальной» СКГ при обострении последней, a D.Burstem и R.Rodby сообщили о развитии тяжелого МКГН с HC после трансплантации печени у больного с активной вирусной инфекцией гепатита С и СКГ.

Морфология. Морфологические изменения в почках при криоглобулинемическом ГН укладываются в картину МКГН, однако имеют в отличие от идиопатического МКГН некоторые особенности. Этими особенностями являются внутрикапиллярные тромбы с фибриллярными или кристаллоидными структурами, выявляемыми при электронной микроскопии (ЭМ). Тромбы тесно связаны с сосудистой стенкой и присутствуют более чем у 1/3 больных, особенно в острый период, сопровождаются массивной пролиферацией и экссудацией. По составу тромбы соответствуют циркулирующим криоглобулинам. К характерным признакам криоглобулинемического ГН также относят утолщение и удвоение БМК, более выраженное, чем при идиопатическом МКГН (двойной контур является следствием периферической интерпозиции моноцитов, что видно при ЭМ), наличие эндокапиллярной пролиферации, мононуклеарной инфильтрации интерстиция и васкулит мелких и средних почечных артерий. При криоглобулинемическом ГН экстракапиллярная пролиферация крайне редка. В части случаев (примерно в 10 %) выявляется картина более тяжелого варианта МКГН с зонами центролобулярного склероза, который является постоянным феноменом.

При иммуногистохимическом исследовании, как и при идиопатическом МКГН, могут обнаруживаться гранулярные субэпителиальные депозиты, содержащие СЗ совместно с IgG и IgM, аналогичное свечение наблюдается и в тромбах.

Кроме характерного криоглобулинемического МКГН, при СКГ могут встречаться и другие морфологические варианты ГН. Обнаруживают умеренную очаговую пролиферацию мезангия без значительной моноцитарной инфильтрации и альтерации капиллярной стенки. Склероз у большинства больных СКГ может быть довольно «мягким» и обратимым, что подтверждается повторными почечными биопсиями на протяжении многих лет от начала почечного процесса. Нередко, даже в отсутствие очевидных поражений клубочка, выявляют васкулит мелких и средних артерий почки, который характеризуется фибриноидным некрозом артериальной стенки с периваскулярной моноцитарной инфильтрацией, на более поздних стадиях — периваскулярным фиброзом; может отмечаться фиброз интимы интерлобулярных артерий.

Клиника, течение. Почечные симптомы при II типе СКГ обычно появляются через несколько лет после возникновения первых признаков васкулита, но могут наблюдаться одновременно с системными проявлениями и даже предшествовать им («нефритические маски»). Так, A. Tarantino и соавт. (1981) поражение почек в дебюте болезни отметили у 13 из 44 больных СКГ (29 %), у остальных больных почечные симптомы развились в сроки от 2 до 447 мес (в среднем через 77 мес).

Внепочечные симптомы СКГ, помимо поражения печени, являющейся основным органом-мишенью при HCV-инфекции, могут включать пурпуру (в том числе и в рамках триады Мельтцера) иногда с язвенно-некротическими изменениями кожи, синдром Рейно вплоть до развития концевых некрозов, периферическую симметричную сенсомоторную невропатию, абдоминальные боли (как проявление васкулита ЖКТ), синдром Шегрена.

Поражение почек почти в 25 % случаев начинается с развития остронефритического синдрома, проявляющегося гематурией (макрогематурией), выраженной протеинурией, артериальной гипертензией, азотемией, примерно у 5 % больных осложняется олигурической острой почечной недостаточностью (ОПН). Уже на этой стадии заболевания обнаруживают типичную морфологическую картину криоглобулинемического МКГН с массивными внутрикапиллярными тромбами, облитерирующими многие капиллярные петли, и выраженную моноцитарную инфильтрацию. У части больных с остронефритическим синдромом клиническое течение соответствует быстропрогрессирующему ГН (БПГН), быстро нарастают азотемия, анемия, отмечается, как правило, очень высокое артериальное давление, прогноз неблагоприятный.

У 18—25 % больных (по данным нашей клиники, у 22 %) развивается нефротический синдром, при этом морфологическая картина нередко соответствует лобулярному МКГН без явных признаков криоглобулинемического ГН. У остальных больных (обычно при III типе СКГ) отмечается менее тяжелое поражение почек, проявляющееся изолированной протеинурией, микрогематурией, у части больных умеренной почечной недостаточностью с относительно благоприятным прогнозом.

Особенностью всех форм поражения почек в рамках СКГ является раннее развитие артериальной гипертензии, ее частота оценивается от 50 % до 80—90 %. Она может иметь и тяжелое злокачественное течение, обычно при БПГН.

У больных СКГ даже в отсутствие клинических проявлений поражения почек может развиться ОПН. Предрасполагающими факторами являются обезвоживание, воздействие холода, влияние лекарств. Так, J. Barton и соавт. описали развитие ОПН у 39-летней больной с СКГ после внутривенного введения гамма-глобулина в связи с легочной инфекцией и гипогаммаглобулинемией; через 5 дней после введения в почечном биоптате были обнаружены гиалиновые тромбы в капиллярах клубочков, некроз клубочков и другие проявления тяжелой криоглобулинемической нефропатии. В наблюдении P. Verroust и соавт. кратковременные периоды анурии отмечены у 10 % больных СКГ.

Примерно у 20—25 % больных наблюдается рецидивирующее течение ГН с эпизодами остронефритического синдрома или НС, часто совпадающими с периодами обострения криоглобулинемического васкулита. У остальных больных нефрит протекает латентно в течение многих лет, ХПН развивается примерно у 10 %. По результатам наших исследований, прогрессирование почечной недостаточности чаще отмечалось у больных с нарастающей или сохраняющейся высокой СКГ (выявлена прямая корреляция между уровнем СКГ и величиной креатининемии r = +0,468) и, напротив, у больных независимо от исходного уровня СКГ при ее уменьшении (спонтанном или в результате лечения) наблюдались клиническое улучшение, снижение или нормализация уровня креатинина крови.

Диапюз. Имеет значение выявление в сыворотке крови криоглобулинов, уровень которых может колебаться у разных больных и у одного и того же больного в разные периоды. Диагностическим считается уровень криоглобулинов свыше 100 мкг/мл, в нашем наблюдении у отдельных больных они достигали 2000—4000 мкг/мл. Определенное значение для диагноза имеет выявление сниженного уровня ранних компонентов комплемента, особенно С4 и в меньшей степени С3, повышенный уровень РФ, определение маркеров HCV (антител к HCV и HCV-РНК).

Дифференциальный диагноз следует проводить с заболеваниями, при которых имеется сочетание поражения почек с кожной пурпурой, — геморрагическим васкулитом Шенлейна — Геноха, вирусным гепатитом В, подострым инфекционным эндокардитом (ПИЭ), системными васкулитами, В-клеточными лимфомами и др. У пожилых людей необходимо исключать макроглобулинемическую пурпуру Вальденстрема.

Геморрагический васкулит имеет, как правило, острое начало, наблюдается чаще в молодом возрасте до 20 лет, характерны мезангиопролиферативные формы нефрита с отложением IgA депозитов и фибриногена, вазоспастические реакции крайне редки. Вирусный гепатит В отличается маркерами (HBsAГ, HBe-АГ, HBV-ДНК), редкостью МКГН, более характерна мембранозная нефропатия. При ПИЭ, протекающем с лихорадкой, анемией, лейкопенией, могут иметь значение признаки поражения клапанного аппарата сердца, тромбоэмболические осложнения, бактериемия. Диффузный пролиферативный ГН часто характеризуется картиной экстракапиллярного нефрита, МКГН не имеет черт криоглобулинемического ГН.

Прогноз. В последние годы прогноз изменился к лучшему, что объясняется прогрессом в лечении васкулитов и возникающих осложнений. Так, если в работе P.Gorevic и соавт., длительно наблюдавших 40 больных СКГ с поражением почек, продолжительность жизни в среднем составила 5,6 года (от 2 нед до 8,7 лет), то в более позднем наблюдении A. Tarantino и соавт. среди 108 больных, прослеженных около 10 лет, «почечная» смерть (перевод на регулярный гемодиализ) отмечена только у 6 человек, а причиной смерти 27 других умерших за этот период были системный васкулит, сердечно-сосудистые и церебральные осложнения. Близкие результаты получены G.D’Amico, наблюдавшего 100 больных СКГ; смертность через 10 лет составила 30 % и существенно не отличалась от этого показателя в группе больных без поражения почек.

Неблагоприятными прогностическими факторами у больных СКГ с поражением почек по результатам многофакторного анализа, проведенного A. Tarantino и соавт., являются возраст старше 50 лет, пурпура, спленомегалия, уровень креатинина сыворотки крови выше 1,5 мг%, снижение уровня С3 ниже 54 мг%.

Лечение. В лечении СКГ используются кортикостероиды (КС), цитостатики, плазмаферез или криоаферез, чаще в комбинации. В острую стадию болезни при наличии у больного остронефритического или HC и высокого содержания криоглобулинов в сыворотке крови терапию целесообразно начинать с проведения криоафереза или плазмафереза (обычно в течение 2 нед по 3 сеанса в неделю) с целью механического удаления избытка криобелков, антител, медиаторов воспаления и улучшения микроциркуляции. Кроме того, удаление большого количества циркулирующих иммунных комплексов способствует «растормаживанию» блокированной мононуклеарно-фагоцитирующей системы, что улучшает клиренс криоглобулинов. Одновременно проводят активную иммунодепрессивную терапию КС и цитостатиками. Чаще терапию начинают с внутривенного введения преднизолона (ме-тилпреднизолона) и/или циклофосфана в сверхвысоких дозах (пульс-терапия). Вводят однократно 800—1000 мг циклофосфана и/или 750—1000 мг преднизолона (метилпреднизолона); КС вводят 3 дня подряд с последующим переходом на прием КС внутрь в дозе 20— 30 мг/сут в течение 4—6 мес.

Для поддержания ремиссии некоторым больным в течение длительного времени (годы) назначают КС в дозе 10—5 мг/сут. В острую стадию болезни возможна сочетанная терапия этими препаратами назначением только внутрь из расчета циклофосфана в дозе 2—3 мг/кг в течение 3—4 мес и КС в дозе 1—0,5 мг/кг. При развитии ОПН или хронической почечной недостаточности проводят лечение гемодиализом.

При латентном варианте нефрита и умеренно выраженных признаках васкулита терапию ограничивают гипоаллергенной диетой, применением НПВП или низких доз КС (0,5—0,3 мг/кг). По показаниям назначают антигипертензивные препараты, ангиопротекторы, дезагреганты.

Перспективным направлением представляется терапия противовирусными препаратами, в частности «-интерфероном. К настоящему времени опубликованы результаты нескольких рандомизированных контролируемых исследований об успешном влиянии а-интерферона на течение васкулита и элиминацию маркеров вируса гепатита С из сыворотки крови больных СКГ, однако во всех исследованиях обращает на себя внимание частота рецидивов после прекращения противовирусной терапии. Влияние противовирусных препаратов на почечный процесс не оценено, допускают благоприятное влияние этой терапии в хроническую (неактивную) стадию нефрита.