Тромботические микроангиопатии - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром

24.01.2018
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС) — два близких заболевания, в основе которых лежит своеобразное повреждение микрососудов, именуемое тромботической микро-ангиопатией. До сих пор нет единого мнения о том, являются ли ТТП и ГУС разными заболеваниями или вариантами одной болезни.

Впервые клиническая картина ТТП была описана в 1925 г. E.Moschowisz у 16-летней девушки, страдающей лихорадкой, гемипарезом, геморрагической пурпурой и внутрисосудистым гемолизом с явлениями тромбоза мелких артериол и капилляров. В 1955 г. C.Gasser с соавт. сообщили о своем наблюдении 5 детей с симптомокомплексом Кумбсе — отрицательной гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности, который они назвали гемолитико-уремическим синдромом (ГУС).

В дальнейшем при разграничении ГУС и ТТП стали исходить из представления о ГУС как заболевании детей с преимущественным вовлечением почек, а о ТТП — как заболевании главным образом взрослых людей с поражением нервной системы. Однако по мере накопления числа наблюдений оказалось, что ГУС развивается и у взрослых, а ТТП может возникать у детей, при этом у взрослых больных с ГУС подобно больным с ТТП отмечаются разной степени неврологические проявления, а у больных ТТП наряду с поражением нервной системы в процесс вовлекаются и почки, что стирает грани между этими заболеваниями и подчас не позволяет четко дифференцировать их. Некоторые исследователи, объединяя ТТП и ГУС, объясняют разницу в их клинических проявлениях возрастными различиями в механизмах ингибиции агрегации тромбоцитов.

В 1952 г. W.S. Symmers применил термин «тромботическая микроангиопатия» для определения повреждения микрососудов при ТТП. Основными чертами этого типа повреждения является утолщение сосудистой стенки (в основном капилляров и артериол) с отеком и отслойкой эндотелиальных клеток от базальной мембраны, накоплением ворсинчатого материала в субэндотелии. Расширение субэндотелиального пространства и образование тромбоцитарных тромбов в просвете ведет к частичной или полной окклюзии сосудов, механическому разрушению эритроцитов при прохождении крови через суженное сосудистое пространство с развитием Кумбс-отрицательной микроангиопатической гемолитической анемии.

Сходные сосудистые изменения обнаруживают в почках и при ГУС, что дало основание ряду авторов объединять ГУС и ТТП под общим названием «тромботическая микроангиопатия». Концепция связи ТТП и ГУС подкрепляется также наблюдениями обеих форм у членов одной семьи и у лиц, леченных циклоспорином.

Этиология, патогенез. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура развивается главным образом у взрослых. У 40 % больных с острой формой ТТП началу заболевания предшествует продрома, напоминающая острую вирусную инфекцию; возможен дебют с псевдомембранозного колита, обусловленного веротоксинпродуцирующей E.coli. ТТП хронического течения ассоциируется с системными заболеваниями — СКВ (с частотой 0,5—23 %), синдромом Шегрена, ревматоидным артритом (PA).

Гемолитико-уремический синдром неоднороден по этиологии. Выделяют ГУС, связанный с инфекцией (инфекционный ГУС) и не связанный с инфекцией, в том числе идиопатический, когда не удается установить какой-либо предрасполагающий фактор.

Среди инфекционных форм ГУС большинство составляют формы с кишечной продро-мой, так называемый типичный, или ассоциированный с диареей, ГУС (ГУС-Д+). Наиболее значимыми этиологическими агентами при ГУС-Д+ являются Е. coli, продуцирующая веро-токсины, чаще ее серотип 0157:Н7, и Shigella dysenteriae-I, вырабатывающая эндотоксины (Shiga-токсин). ГУС-Д+ развивается преимущественно у маленьких детей в возрасте до 2 лет, может иметь характер эпидемий; спорадический ГУС-Д+ все чаще диагностируется и у взрослых.

Так называемый атипичный, или неассоциированный с диареей, ГУС (ГУС-ДД — наиболее распространенная форма заболевания у взрослых людей, но наблюдается и у детей разного возраста. ГУС-Д- может иметь также инфекционную причину, описаны спорадические случаи возникновения ГУС после перенесенной вирусной инфекции верхних дыхательных путей, пневмококковой инфекции, продуцирующей нейраминидазу, вслед за инфекцией мочевых путей, вызванной E.coli О103:Н2, в связи с ВИЧ-инфекцией. К группе спорадического ГУС-Д-относятся идиопатический ГУС, семейные формы, а также вторичные по отношению к другим заболеваниям формы. Развитие ГУС возможно у женщин во время беременности, после родов, длительного приема противозачаточных средств, у реципиентов аллотрансплантата костного мозга, печени, почек, сердца при реакции отторжения, после приема некоторых лекарств (циклоспорин А, митомицин, винбластин, цисплатин). Возникновение синдрома, сходного с ГУС по клиническим и морфологическим признакам, может осложнять течение злокачественной гипертензии, злокачественных новообразований, системной красной волчанки, системной склеродермии.

В патогенезе ГУС и ТТП центральную роль отводят повреждению эндотелия сосудов в органах-мишенях. В зоне повреждения эндотелия происходят активация и адгезия тромбоцитов с последующим нарушением микроциркуляции. Однако начальные механизмы повреждения эндотелия остаются во многом неясными, как и вопрос о первичном или вторичном характере вовлечения тромбоцитов и причины преимущественного вовлечения почек. В качестве пускового фактора при ГУС изучается роль веротоксинов и нейраминидазы пневмококка.

Установлено, что веротоксин (ВТ) специфически связывается своими В-субгруппами с гликолипидными рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток и оказывает цитотоксический эффект, причем цитотоксичность ВТ более выражена в отношении почечного эндотелия, чем, например, эндотелия пупочной вены. Свойством экспрессировать большое количество рецепторов к ВТ in vitro, кроме эндотелия, обладают мезангиальные клетки почек человека, а также моноциты. Под влиянием ВТ наблюдается дозозависимый синтез моноцитами цитокинов, в том числе ИЛ-1ИЛ-6, ИЛ-8 и ФИО. Более того, в эксперименте на трансгенных мышах было установлено, что индуцированный ВТ синтез ФИО происходит в почках, но не в других тканях.

Одним из факторов повреждения как эндотелиальных клеток, так и эритроцитов считают усиление перекисного окисления липидов клеточных мембран под влиянием свободных кислородных радикалов, возможно, выделяемых из нейтрофилов.

Определенную роль в механизме повреждения эндотелиальных клеток при тромботических микроангиопатиях отводят сывороточным аутоантителам, распознающим эндотелиальные антигены, в норме скрытые и обнажающиеся в результате мембранных нарушений, вызванных нейраминидазой. В плазме крови больных ТТП описан фактор, оказывающий прямое токсическое действие на эндотелиальные клетки в культуре. Комплементфиксирующие антитела классов IgG и IgM, лизирующие человеческие умбиликальные клетки в культуре, обнаружены и в сыворотке крови детей с острой формой ГУС.

Маркером повреждения эндотелия при обеих формах тромботической микроангиопатии является уровень в крови фактора Виллебранда и других связанных с эндотелием факторов, в том числе тканевого активатора плазминоге-на, ингибитора активатора плазминогена I, которые в норме обеспечивают антитромботические свойства сосудистой стенки.

При ТТП и ГУС в результате повреждения или активации эндотелиальных клеток изменены механизмы, регулирующие синтез и процессинг фактора Виллебранда, с появлением в циркуляции необычно больших мультимеров фактора. Полагают, что сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда более эффективно, чем обычные, взаимодействуют с гликопротеиновыми рецепторами на клеточной поверхности активированных тромбоцитов, вызывая их адгезию и агрегацию. Мультимеры большой молекулярной массы определяются лишь короткий срок (в начальной фазе обострения заболевания), затем исчезают параллельно со снижением числа тромбоцитов (потребляются) и появляются вновь в период ремиссии. Кроме того, у больных в острую фазу ГУС и ТТП отмечено снижение в плазме крови активности тканевого активатора плазминогена, обусловленное повышением синтеза эндотелием ингибитора активатора плазминогена (ПАИ-1.

На протяжении ряда лет обсуждается роль при ГУС и ТТП нарушения продукции эндотелиальными клетками, в том числе почечными, простациклина (ПГI2), одного из вазоактивных медиаторов с сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами, что связывают с недостаточностью в плазме простациклинстимулирующего фактора. При семейной форме ГУС низкий уровень простациклинстимулирующего фактора обнаруживали у представителей разных поколений, что свидетельствует о возможном наследственном дефекте метаболизма простациклина. Имеется свидетельство того, что в острую фазу ГУС ослаблены синтез и освобождение из эндотелиальных клеток другого вазодилататора — NO, в то же время значительно повышена продукция эндотелием вазоконстрикторного пептида — эндотелина. Роль иммунных механизмов в патогенезе ТТП и ГУС подвергается сомнению. В то же время при спорадическом ГУС-Д- и семейных формах часто обнаруживают низкий уровень С3 компонента комплемента.

Установлено, что С3-гипокомплементемия при семейном ГУС является следствием генетического дефекта фактора H — основного регуляторного белка альтернативного пути активации комплемента. Описаны точковые мутации в гене, кодирующем фактор H при семейном ГУС, которыми объясняют структурный и функциональный полиморфизм фактора Н. Допускают, что генетические нарушения в комплементарной системе могут быть одним из предрасполагающих к развитию ГУС факторов и при приобретенных формах, в том числе связанном с инфекцией ГУС-Д+.

Поражение эндотелия ведет к отложению в сосудистой стенке тромбоцитов. Об активации и повышенной агрегации тромбоцитов у больных ГУС и ТТП свидетельствует увеличение концентрации в плазме крови в-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора-4, укорочение продолжительности жизни тромбоцитов. При ГУС-Д+ и ТТП в фазу обострения выявлен циркулирующий плазменный фактор, усиливающий агрегацию тромбоцитов как здоровых лиц, так и больных. Этот агрегирующий протеин, по всей вероятности, идентичен описанному выше мультимерному фактору Виллебранда. Агрегации тромбоцитов могут способствовать снижение плазменного уровня простациклина и а-токоферола и повышение уровня тромбоксана.

Следствием активации и потребления тромбоцитов в местах повреждения эндотелия является развитие тромбоцитопении. Наряду с тромбоцитами в микроциркуляции откладывается фибрин, однако коагулопатия потребления и ДВС-синдром редки.

Прохождение крови через измененный суженный сосуд вызывает повреждение, фрагментацию эритроцитов и внутрисосудистый гемолиз. Кроме механического повреждения, в развитии гемолиза участвуют свободные кислородные радикалы, которые вызывают липидную пероксидацию эритроцитарной мембраны, в результате чего эритроциты либо гемолизируются, либо становятся неспособными к деформации и легко разрушаются в узких местах сосудистого русла.

Морфология. Для тромботических микроангиопатий характерно окклюзионное поражение сосудов (небольших артерий, артериол, капилляров), не сопровождающееся периваскулярной клеточной инфильтрацией и другими признаками васкулита.

При ГУС наиболее часто поражаются почки, при ТТП спектр поражения более широк: сердце, мозг, почки, поджелудочная железа, надпочечники.

В почках при ТТП поражены преимущественно артериолы, менее часто — интерлобулярные артерии. В пораженных сосудах обнаруживают тромбоцитарные и фибриновые тромбы, закрывающие просвет, выраженную пролиферацию интимы, расширение субэндотелиального пространства.

В клубочках отмечают утолщение и удвоение БМК; тромбы в просвете капилляров находят реже, чем в более крупных сосудах. Ввиду вовлечения в процесс артериол клубочки ишемизированы, капиллярные петли утолщены и сморщены, тубулоитерстициальные изменения неспецифичны. При электронной микроскопии в субэндотелиальном пространстве сосудов выявляют волокнистый мелкогранулярный материал, состоящий из фрагментов тромбоцитов, эритроцитов, клеточного детрита и фибрина. При иммунофлюоресцентном исследовании отложения фибрина отмечают в тромбах, субэндотелиальном пространстве, стенке артериол и малых сосудов, могут выявляться депозиты IgG в артериях и артериолах, иногда вдоль БМК и в мезангии.

При ГУС условно выделяют следующие типы поражения почек:

1) кортикальный некроз клубочков и канальцев часто с включениями гемосидерина (макроскопически кора имеет красно-пестрый вид) и явлениями тромботической микроангиопатии в пограничных зонах; поражение наблюдается преимущественно у детей;

2) гломерулярная тромботическая микроангиопатия с изменениями мезангия. Типичные поражения клубочков в ранней фазе болезни включают утолщение и двухконтурность капиллярной стенки, значительный отек эндотелиальных клеток, сладж эритроцитов, отложение тромбоцитов и фибрина в просвете капилляров; поражение более крупных сосудов нетипично. Через несколько месяцев от начала заболевания явления микроангиопатии исчезают в большинстве клубочков (обратимость поражения), приблизительно 20 % клубочков оказываются склерозированными — этот тип поражения наблюдается преимущественно при эпидемической форме ГУС у детей младше 2 лет. У детей более старшего возраста и у взрослых изменения клубочков более гетерогенны. В ранней фазе они могут напоминать описанные выше у детей младшего возраста, в более поздние сроки течения болезни превалируют ишемические изменения клубочков и признаки мезангиолизиса, о чем свидетельствует увеличение гломерулярных капиллярных петель, выпячивание и расширение отдельных сегментов с переполнением их просвета преципитатами белков, эритроцитов, тромбоцитарными тромбами и фибрином, в последующем формируется склероз. Отмечаются и тубулоинтерстициальные изменения — очаги некроза в проксимальном отделе канальцевого эпителия, эозинофильные и эритроцитарные цилиндры в просвете дистальных канальцев;

3) артериальная тромботическая микроангиопатия с поражением в основном лобулярных и арочных артерий без изменения мезангия. Этот тип поражения выявляется при спорадической форме ГУС, чаще у взрослых. Ранние изменения характеризуются отеком, некрозом и инфильтрацией стенки, наблюдается аневризматическое расширение артериол. Позднее преобладает эндотелиально-клеточная пролиферация с концентрическими образованиями в виде луковицы, удвоение внутренней эластической пластинки, что в конечном итоге завершается фиброзом, сужением или полной окклюзией сосуда.

При иммунофлюоресцентном исследовании практически постоянно обнаруживают диффузные или очаговые отложения фибрина вдоль стенки капилляров и в мезангии, описывают субэндотелиальные депозиты IgM, С3 и Clq (не всегда даже в раннюю стадию болезни), крайне редко — депозиты IgG и IgA.

Клиника. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, неврологическими нарушениями и вовлечением почек. ТТП развивается чаще в молодом и среднем возрасте (от 10 до 40 лет с пиком заболеваемости в третьей декаде жизни); среди заболевших преобладают женщины (соотношение женщины:мужчины 3:1). Начало болезни в большинстве случаев острое, иногда этому предшествуют респираторные или другие инфекционные заболевания, хирургические вмешательства, лекарственная непереносимость (пенициллина, сульфаниламидов, препаратов йода). Возможно развитие ТТП на фоне других заболеваний (например, СКВ). Первыми признаками обычно являются слабость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли в животе. Вскоре развиваются тромбоцитопения с геморрагическим синдромом (петехии, экхимозы, кровоизлияния в сетчатку глаза, желудочно-кишечные, носовые, маточные кровотечения) и гемолитическая анемия (бледность, небольшая желтушность кожных покровов), затем присоединяются неврологические расстройства — судороги, параличи черепных нервов, гемиплегия, нарушения речи, иногда кома, психотическое поведение, зрительные галлюцинации, бред, ступор, спутанное сознание. Лихорадка — практически постоянный признак болезни. Ишемия миокарда может быть причиной появления аритмий (тахикардии, ритма галопа) или сердечной недостаточности. Поражение легких наблюдается редко, хотя описаны случаи развития дыхательной недостаточности. Отмечаются также желтуха (вследствие гемолиза или поражения печени), явления панкреатита, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия.

В периферической крови отмечают нейтрофильный лейкоцитоз (часто со сдвигом формулы влево), тромбоцитопению (30—100*10в9/л, иногда ниже 29*10в9/л), гемолитическую анемию с повышенным ретикулоцитозом и отрицательной реакцией Кумбса, а также изменением формы эритроцитов (фрагментированные эритроциты — шистоциты) и так называемые шлемовидные эритроциты. Содержание билирубина нерезко повышено, уровень гаптоглобина сыворотки снижен. Время кровотечения удлинено. Содержание ПДФ умеренно повышено, другие отчетливые лабораторные признаки внутрисосудистой коагуляции выявляются редко. Поражение почек наблюдается у подавляющего большинства больных, проявляется протеинурией, микро- и макрогематурией, цилиндрурией, азотемией (40—80 %), редко гипертензией. Иногда развивается ОПН с анурией. Течение болезни волнообразное, обычно смерть наступает от почечной недостаточности в течение нескольких недель или месяцев. Описаны молниеносные, а также хронические формы. Хронические формы обычно развиваются в ассоциации с системными заболеваниями, клинические симптомы и исходы различны и зависят от основного заболевания.

Прогноз ТТП изменился за последние годы в результате активных методов терапии. Так, по данным L. Hill и W. Cooper, из описанных в литературе с 1929 по 1968 г. более чем 300 больных выздоровели только 20 (7 %), к 1981 г. выживаемость достигла 46 %, а к 1988 г. она составила около 70 % , в 1991 и 1995 гг. - 75 %.

Гемолитико-уремический синдром включает триаду признаков: микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и ОПН. Типичный (эпидемический) ГУС — наиболее частая форма у маленьких детей до 2 лет, в равной мере у мальчиков и девочек, но не исключается и в других возрастных группах. Во всех странах отмечаются сезонные вспышки заболевания в теплые месяцы года.

Началу заболевания обычно предшествуют эпизоды тошноты, рвоты и часто кровавого поноса, затем следует светлый период разной продолжительности. Иногда клинические проявления в дебюте могут имитировать острые хирургические состояния — перитонит, перфорацию, острый аппендицит, кишечную непроходимость, язвенный колит. Предвестниками основных симптомов болезни служат внезапная слабость, бледность кожных покровов или геморрагическая сыпь, нередко гематурия. Уменьшается объем мочи, появляется олигурия вплоть до анурии. Анурическая форма ОПН развивается у большинства больных. Быстро присоединяется микроангиопатическая гемолитическая анемия, но, несмотря на гемолиз, желтуха развивается редко. У 50 % больных наблюдается артериальная гипертензия с развитием острой сердечной недостаточности.

Пациенты могут быть обезвожены из-за потери жидкости через желудочно-кишечный тракт, но чаще отечны; отеки усиливаются при неадекватном (избыточном) введении жидкости. Как и при ТТП, у больных могут наблюдаться лихорадка, кожная геморрагическая пурпура, кровотечения, сплено-, гепатомегалия, неврологические нарушения, усилению которых способствуют уремия и гипонатриемия.

Описаны и хорошо документированные наблюдения поражения почек в рамках ГУС-Д+ с умеренным снижением почечных функций и преходящими изменениями в моче. Возможно, что случаи с подобным течением встречаются чаще, чем принято считать, так как они плохо распознаются и не учитываются.

Лабораторные признаки аналогичны наблюдаемым при ТТП. Эритроциты неправильной формы, шлемовидные и фрагментированные. Обычно выявляется тромбоцитопения, чаще не очень резкая; описаны случаи, когда она отсутствует. Уровень фибриногена может быть снижен, содержание ПДФ повышено.

Прогноз лучше, чем при спорадическом ГУС и ТТП. Смертность во время острой фазы составляет в настоящее время 6—9 % по сравнению с 40 % в 1966 г.. Полное выздоровление с восстановлением почечных функций наступает через 2—3 нед. Продолжительная олиго- или анурия или персистирующая гипертензия — признаки неблагоприятного прогноза с переходом в хроническую почечную недостаточность.

Атипичный (спорадический) ГУС развивается у более старших детей и у взрослых, чаще начинается неостро с общих симптомов — слабости, апатии, иногда кожной пурпуры и желудочно-кишечных расстройств (однако кровавый понос нехарактерен). Постоянный признак — вовлечение почек с развитием ОПН, которая приблизительно у половины пациентов требует проведения гемодиализа в острую фазу болезни. Исход в хроническую почечную недостаточность наблюдается нередко. Бывают выражены нарушения центральной нервной системы (от симптомов раздражительности и беспокойства до сонливости и спутанности сознания); при наступлении ремиссии неврологические проявления стихают, но остаточные явления могут сохраняться долго.

У взрослых больных клиническая картина ГУС по частоте и разнообразию неврологических симптомов напоминает ТТП, клинически разграничить эти две формы не всегда удается. Поэтому в публикациях последних лет их часто рассматривают вместе, объединяя под термином ТТП/ГУС.

A. Schieppati с соавт. проанализировали долгосрочный прогноз у 43 взрослых больных с диагнозом ГУС из 13 нефрологических центров Италии: 70 % больных нуждались в гемодиализе в острой фазе болезни, 16 % — умерли через год от начала болезни, у 20 % больных отмечено полное восстановление почечной функции, у 32 % развилась артериальная гипертензия и/или почечная недостаточность и 26 % больных оставались на регулярном гемодиализе. Факторами риска плохого долгосрочного прогноза были старший возраст и повышение уровня сывороточного креатини-на в дебюте болезни.

В то же время P.J. Conlon и соавт., располагая 68 собственными наблюдениями ТТП/ТУС, не отметили влияния на прогноз возраста, пола больных и каких-либо биохимических показателей, в том числе уровня креа-тинина в начале болезни.

Лечение. Успех терапии во многом зависит от ее своевременности. В первую очередь проводят мероприятия, направленные на ликвидацию ОПН, коррекцию электролитного и водного дисбаланса, гематологических нарушений, артериальной гипертензии. При гиповолемии адекватное восполнение объема циркулирующей крови кристаллоидными растворами может привести к восстановлению диуреза без гемодиализа. Ho часто для лечения ОПН приходится применять гемодиализ и перитонеальный диализ. При контроле за артериальной гипертензией препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпреврагцающего фермента. Наличие выраженной анемии и тромбоцитопении требует введения эритроцитной и тромбоцитной массы, допускается переливание цельной крови (медленно из-за риска острой сердечной недостаточности).

В настоящее время считают, что при эпидемическом типичном ГУС-Д+ у детей (с преимущественно гломерулярным типом поражения почек) какого-либо специфического (патогенетического) лечения не требуется ввиду существующей высокой вероятности спонтанных ремиссии. Так, в многоцентровом контролируемом исследовании не отмечено значимого положительного влияния терапии плазмой на показатель смертности в остром периоде и на долгосрочный прогноз детей с ГУС (у всех при биопсии почек отмечен гломерулярный тип поражения).

При атипичном ГУС-Д- и ТТП у взрослых из-за серьезности и непредсказуемости прогноза требуется ранняя активная терапия. Опыт последних 20 лет позволяет считать, что основным методом лечения являются вливания свежезамороженной плазмы и плазмаферез. Эффект свежезамороженной плазмы связывают с возмещением факторов, которые регулируют процессинг сверхкрупных мультимеров фактора Виллебранда, стимулирующих активность простациклина и оказывающих антиагрегантное и нейтрализующее антитела действие. Объем вводимой плазмы должен быть достаточным (в первые сутки, если позволяет функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и почек, — из расчета 30 мл/кг, затем ежедневно 15—20 мл/кг, но не менее 1 л в день), вливания проводят до тех пор, пока не нормализуется число тромбоцитов, не прекратится гемолиз и не уменьшатся неврологические нарушения. В лечении ТТП более предпочтительным считают плазмаферез с удалением 2—3 л плазмы и обменом ее на свежезамороженную донорскую плазму. Замещение удаленной плазмы солевыми растворами и альбумином эффекта не оказывает. Лучшие результаты метода плазмообмена объясняют тем, что при нем, кроме восполнения недостающих факторов, удаляются потенциально токсичные для сосудистого эндотелия компоненты, включая антиэндотелиальные антитела, сверхкрупные молекулы фактора Виллебранда, ингибиторы фибринолиза.

Благодаря активной терапии плазмой улучшились показатели не только общей выживаемости больных ТТП/ГУС, но и «почечной» выживаемости. Так, в наблюдении P.J. Conlon с соавт. среди леченных плазмаферезом 68 взрослых больных ТТП/ГУС (30 имели изначально повышенный уровень креатинина) гемодиализ потребовался только 11 (16 %), из них у 5 функция почек восстановилась (у 3 полностью и у 2 частично), 4 человека умерли и двое остались на регулярном гемодиализе. В этом неконтролируемом ретроспективном исследовании не отмечено разницы в выживаемости или потребности в гемодиализе между больными, леченными лишь плазмаферезами, и больными, у которых применяли также другие методы лечения — глюкокортикоиды, антиагреганты, винкристин, спленэктомия.

Относительно целесообразности терапии ТТП/ГУС глюкокортикоидами (ГК) единого мнения нет. Монотерапия ГК малоэффективна, чаще им отводят дополнительную роль в ингибиции антиэндотелиальных антител и других аутоантител, участвующих в повреждении сосудистого эндотелия и адгезии тромбоцитов, — ГК назначают в высоких дозах (60 мг/сут и более) одновременно с проведением плазмафереза. Имеются сообщения о положительных результатах длительного лечения отдельных больных с рецидивирующим течением ТТП комбинацией ГК и аза-тиоприна (в дозе 100 мк/сут).

Имеются данные об успешном лечении ТТП сочетанием плазмафереза и винкристина. Так, M.L. Sennett, М.Е. Conrad наблюдали быстрый эффект уже после первого сеанса плазмафереза с последующим внутривенным введением 2 мг винкристина.

Делались попытки лечения ТТП внутривенными вливаниями иммуноглобулинов с целью ингибиции агглютинирующих тромбоциты факторов плазмы, но результаты противоречивы. В проведенном рандомизированном контролируемом исследовании у больных атипичным ГУС эффективность метода не подтвердилась.

При рефрактерных формах ТТП отмечен эффект спленэктомии с развитием длительной ремиссии; так, по данным D.P. Raniele и соавт. (1991), ремиссия была достигнута после спленэктомии у 15 (79 %) из 19 больных с рецидивом ТТП. Из-за частых послеоперационных осложнений спленэктомию рекомендуют только при отсутствии эффекта от других видов терапии.

Эффективность терапии антикоагулянтами прямого и непрямого действия, в частности гепарином, в контролируемых исследованиях не подтвердилась, кроме того, она опасна геморрагическими осложнениями.

Оказалось безуспешным и лечение ГУС тромболитическими препаратами — стрептокиназой, урокиназой. Недостаточно эффективны и антитромбоцитарные препараты типа ди-пиридамола, но они потенцируют активность простациклина и могут применяться при ГУС и ТТП в дозе 400—600 мг/сут, в том числе в комбинации с инъекциями простациклина.

Лечение внутривенными вливаниями простациклина еще не окончательно оценено (контролируемых исследований нет), оно оказалось успешным лишь у отдельных пациентов с ТТП/ ГУС. Однако, по мнению G.H. Neild, неудачи лечения связаны с применением его на поздних стадиях болезни. При раннем назначении простациклин может вызвать ингибицию тромбоцитарно-эндотелиальных взаимоотношений и способствовать усилению диуреза. Инфузии простациклина начинают с дозы 2,5 мг/кг в 1 мин, постепенно повышая ее до 5 мг/кг и более при хорошей переносимости без развития побочных явлений — гипертензии и кишечного дискомфорта.

В тяжелых случаях ГУС/ТТП, сопровождающихся комой и рефрактерной к лечению артериальной гипертензией, улучшение может наступить после двусторонней нефрэктомии.

Имеются данные, что у детей с ГУС лечение витамином E (внеклеточный «уборщик» свободных кислородных радикалов) в дозе 1000 мг/м2 в сутки в течение по крайней мере 1 нед приводит к улучшению прогноза.

Описаны случаи успешной трансплантации почки у детей и взрослых больных с ГУС. D. Hebert и соавт. указали на высокую частоту возврата ГУС после трансплантации, в его наблюдении у 5 из 11 детей развились микроангиопатические изменения в трансплантированной почке. Однако в других наблюдениях это не подтвердилось. Тем не менее, по заключению этих авторов, у больных с ГУС даже при отсутствии рецидива болезни потеря трансплантата (вследствие реакции отторжения и других причин) наблюдается чаще, чем в общей популяции больных, подвергшихся трансплантации.

Таким образом, на настоящем этапе лучшим методом лечения тромботических микроангиопатий являются обменные переливания свежезамороженной плазмы; другие методы (преднизолон, цитостатики, антиагреганты, спленэктомия) применяют по показаниям как дополнительные. Новые методы находятся в процессе клинического испытания.