Нарушения канальцевого транспорта аминокислот (аминоацидурия)

24.01.2018
Аминокислоты реабсорбируются в проксимальных канальцах, где имеется 5 основных транспортных систем, общих для нескольких аминокислот. Кроме того, очевидно, существуют транспортные системы, специфичные для отдельных аминокислот. Дефекты этих транспортных систем приводят к повышенной экскреции аминокислот с мочой — аминоацидурии. Другая причина аминоацидурии — повышенное содержание аминокислот в сыворотке крови (аминоацидурия «переполнения»).

Цистинурия является классическим примером патологии, связанной с нарушением транспорта аминокислот в проксимальном отделе нефрона (детально описана в главе «Наследственные заболевания почек»). Заболевание генетически детерминировано, передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Основные клинические проявления болезни связаны с формированием цистиновых камней в почках.

Иминоглицинурия — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением транспорта и повышением экскреции с мочой иминокислот — пролина, гидроксипролина и глицина. Характерных клинических проявлений нет, однако иногда наблюдаются нефролитиаз, умственная отсталость, снижение слуха.

Болезнь Хартнупа — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением транспорта в почках и кишечнике ряда моноаминокислот. С мочой выделяются в большом количестве аланин, глутамин, гистидин, лейцин, серии, треонин, тирозин, фенилаланин и триптофан. Клинические признаки болезни: фотодерматит, пеллагроидные изменения кожи, мозжечковая атаксия, расстройства психики.

Проксимальный почечный канальцевый ацидоз. Почечный канальцевый ацидоз (ПКА) — синдром, характеризующийся постоянным гипер-хлоремическим метаболическим ацидозом, развившимся вследствие нарушения подкисления мочи почками в отсутствие выраженного снижения СКФ. Проксимальный ПКД формируется при выраженном снижении способности проксимальных канальцев реабсорбировать профильтровавшиеся бикарбонаты — одного из двух механизмов, посредством которых почки поддерживают кислотно-основное состояние. При нарушении второго механизма — секреции водородных ионов дистальными канальцами — развивается дистальный ПКА.

Выявляют значительную бикарбонатурию, высокий pH мочи, гиперхлоремический ацидоз. Однако способность дистальных канальцев к подкислению мочи сохраняется, поэтому при выраженном системном ацидозе pH мочи все же может снижаться (в отличие от дистального канальцевого ацидоза). Почти всегда имеется гипокалиемия, связанная со вторичным гиперальдостеронизмом, развивающимся вследствие выделения большого количества натрия (бикарбоната натрия) и соответствующего уменьшения объема внеклеточной жидкости.

Проксимальное нарушение реабсорбции бикарбонатов редко бывает изолированной канальцевой дисфункцией, чаще оно сочетается с другими транспортными нарушениями (с повышенной экскрецией фосфатов, аминокислот и др.), может быть частью генерализованного дефекта канальцевого транспорта — синдрома Фанкони.

Проксимальный ПКА может наблюдаться как самостоятельное, иногда наследственное заболевание, однако чаще сопровождает системные и общие патологические процессы — те же, которые приводят к развитию синдрома Фанкони.

Если проксимальный ПКА является изолированным дефектом, клинические признаки могут отсутствовать. Гиперкальциурии обычно не бывает, так как повышенное поступление бикарбонатов в дистальные канальцы стимулирует дистальную реабсорбцию кальция; несмотря на ацидоз, нефролитиаз или нефрокальциноз наблюдается редко. У детей возможна задержка роста.

Диагноз ставят на основании выявления гиперхлоремического ацидоза, бикарбонатурии, щелочной реакции мочи (однако при нагрузке хлоридом аммония pH мочи становится ниже 6,0).

Лечение предусматривает введение больших доз щелочей до 10 ммоль/(кг*сут), т.е. около 1 г бикарбоната натрия на 1 кг массы тела; меньшие дозы неэффективны. Назначаемые большие дозы бикарбоната натрия могут усиливать имеющуюся гипокалиемию (поэтому лучше назначать бикарбонат в виде смеси бикарбоната натрия и бикарбоната калия). Рекомендуются также цитратные смеси (цитрат, метаболизируясь в печени, поглощает H+).

Потребность в бикарбонате может быть уменьшена при одновременном назначении тиазидовых диуретиков, которые повышают реабсорбцию бикарбонатов, вызывая гиповоле-мию. Одновременно рекомендуется значительно ограничить прием натрия хлорида. Назначение диуретиков еще более усиливает гипокалиемию, что диктует необходимость дополнительного приема калия.

У детей лечение проксимального ПКА проводят всегда. У взрослых лечение обязательно лишь при развитии проксимального ПКА в рамках синдрома Фанкони, при изолированном же проксимальном ПКА ацидоз обычно выражен умеренно и не требует лечения.

Синдром Фанкони (или де Тони — Дебре — Фанкони) — генерализованная дисфункция проксимальных канальцев, при которой нарушена реабсорбция практически всех веществ, транспорт которых осуществляется в проксимальных канальцах. Отмечаются следующие нарушения:

• генерализованная аминоацидурия;

• проксимальный ПКА с бикарбонатурией;

• почечная глюкозурия;

• фосфатурия, гипофосфатемия, гипофосфатемический рахит;

• гипостенурия (полиурия);

• протеинурия тубулярного типа (легкие цепи иммуноглобулинов, низкомолекулярные белки, в2-микроглобулин). Кроме того, отмечаются потеря натрия, калия, кальция, повышение выделения мочевой кислоты со снижением ее содержания в сыворотке.

Синдром Фанкони чаще развивается при различных общих заболеваниях, однако может наблюдаться и как самостоятельная нозологическая форма (болезнь де Тони — Дебре — Фанкони) — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу, для которого характерны морфологические изменения проксимального отдела нефрона с дистрофией и атрофией канальцевого эпителия, деформацией канальцев в виде «лебединой шеи». F. Manz и соавт. описали случай идиопатического синдрома Фанкони у девочки с полным отсутствием щеточной каймы проксимальных канальцев, выявленным при гистологическом исследовании биоптата, и нарушением функции проксимального канальца, т.е. в петлю Генле и дистальный каналец поступал чистый ультрафильтрат и никаких транспортных процессов в канальцах не происходило.

Основной клинический признак синдрома Фанкони — поражение костей (деформация скелета, боли в костях, переломы, диффузная остеомаляция); у детей развивается рахит, наблюдается задержка роста. Могут быть полиурия, жажда, редко мышечная слабость (вплоть до параличей), связанная с гипокалиемией, гипокальциемические судороги. Иногда симптомы, обусловленные гипокалиемией, выступают на первый план. Дети отстают в физическом, а иногда и в умственном развитии, у них снижена сопротивляемость к инфекциям. Клинические признаки болезни могут отсутствовать, диагноз в таких случаях ставят на основании лабораторных данных, выявляющих комплексное нарушение канальцевых функций.

Несмотря на то что при наследственных формах первые признаки болезни появляются в детском возрасте, она иногда распознается в более старшем возрасте.

Некоторые авторы выделяют две формы дебюта болезни в зависимости от возраста больных. При «детской» форме с началом болезни в первый год жизни отмечают рахитоподобные изменения костей, задержку роста, тошноту, рвоту, лихорадку, мышечную слабость, гипокалиемические параличи, снижение сопротивляемости к инфекциям, рецидивирующие вирусные заболевания, пневмонии, отиты. При позднем начале болезни (в 20—30-летнем возрасте) первыми симптомами являются полиурия, мышечная слабость, боли в костях, особенно в позвоночнике. При прогрессировании болезни могут развиться гипертония, почечная недостаточность.

Причины вторичного синдрома Фанкони многообразны; каких-либо клинических или лабораторных признаков, отличающих первичный синдром Фанкони от вторичного, нет, поэтому в каждом случае надо проводить тщательный этиологический поиск.

Причины вторичного синдрома Фанкони.

Врожденные нарушения метаболизма или транспорта:

• цистиноз;

• тирозинемия;

• гликогеноз;

• галактоземия;

• окулоцеребральный синдром Лoy;

• болезнь Вильсона — Коновалова.

Приобретенные заболевания:

• парапротеинемии (множественная миелома, болезнь легких цепей);

• злокачественные новообразования (рак яичников, легких, печени, лимфомы);

• гиперпаратиреоз;

• нефротический синдром;

• интерстициальный нефрит;

• трансплантированная почка;

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Воздействия экзогенных факторов:

• лекарства (цисплатин, анальгетики, тетрациклин с истекшим сроком годности, гентамицин, 6-меркаптопурин);

• соли тяжелых металлов (свинец, кадмий, висмут, ртуть, уран);

• органические вещества (малеиновая кислота, лизол, толуол);

• тяжелые ожоги.

При ряде наследственных процессов (гликогеноз, галактоземия, тирозинемия, болезнь Вильсона — Коновалова) поражаются и почки, и печень, причем печень может поражаться раньше (так, при галактоземии уже при рождении ребенка отмечают гепатомегалию и желтуху).

При болезни Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация, семейное нарушение обмена меди) у 40—50 % больных выявляют цирроз печени, у 30—40 % — неврологическую симптоматику, у 10 % — психиатрические и поведенческие отклонения, у 1 % больных — тубулопатию, чаще у взрослых. Может быть гемолитическая анемия. Диагностическое значение имеет зелено-коричневое кольцо Кайзера — Флейшера по краю радужной оболочки.

У взрослых чаще всего синдром Фанкони развивается при множественной миеломе с протеинурией (к-легкие цепи). Присоединение синдрома Фанкони характеризуется усилением болей в костях, мышечной слабостью, полиури-ей, остеомаляцией. Описаны случаи, когда появление синдрома Фанкони на много лет опережало развитие миеломы.

Синдром Фанкони при отравлении просроченным тетрациклином проявляется миопатией, головокружениями, ацидозом, полиурией, гипокалиемией.

Лечение включает в себя обильное питье, лечение проксимального ПКА с гипокалиемией, рахита и остеомаляции, при цистинозе описан положительный эффект индометацина (назначать с осторожностью из-за возможности снижения СКФ).

При паранеопластическом синдроме Фанкони возможно его обратное развитие после удаления опухоли. Так, в наблюдении O.Leehey у больного с остеомаляцией были выявлены синдром Фанкони и фиброма голени; удаление опухоли привело к исчезновению как остеомаляции, так и других признаков синдрома Фанкони.