Хронические тубулоинтерстициальные нефропатии

24.01.2018
Хронические тубулоинтерстициальные нефропатии — полиморфная группа болезней, связанных с различными этиологическими факторами и протекающих с прогрессирующими канальцевыми расстройствами, морфологически характеризующихся диффузной мононуклеарной инфильтрацией интерстиция, прогрессирующим склерозом стромы, выраженной дистрофией или атрофией эпителия канальцев.

Хронические ТИН могут быть обусловлены лекарственными средствами, метаболическими нарушениями (гиперурикемия, оксалурия, гиперкальциемия), интоксикацией тяжелыми металлами (свинцом, кадмием, цинком), злокачественными новообразованиями, а также некоторыми заболеваниями с четким иммунным патогенезом. Таким образом, факторы, приводящие к острым ИН, играют важную роль и в развитии хронических интерстициальных поражений, но значимость их несколько иная — механизм действия лекарств связан скорее с прямым токсическим влиянием, чем с реакциями гиперчувствительности; этиологическое значение метаболических расстройств и токсичных воздействий выше, чем иммунных нарушений. В ряде случаев причину ХИН установить не удается (идиопатический ХИН).

Клиническая картина определяется постепенно прогрессирующими канальцевыми расстройствами. Относительно рано возникают нарушения водно-электролитные и концентрационной функции почек, т.е. те функциональные сдвиги, которые при первично клубочковых поражениях обычно являются признаком развернутой почечной недостаточности. Нередко именно выявление водно-электролитных нарушений при минимальных изменениях мочевого осадка позволяет установить диагноз неклубочкового поражения почек. Иногда поражается преимущественно тот или иной отдел нефрона, что сопровождается функциональными нарушениями, свойственными именно этому отделу, — проксимальной канальцевой недостаточностью с развитием проксимального канальцевого ацидоза, глюкозурии, редко полного синдрома Фанкони, или дистальной канальцевой недостаточностью с формированием дистального канальцевого ацидоза, иногда с гиперкалиемией или потерей натрия (сольтеряющая почка).

Лекарственный ХИН чаще всего развивается при длительном регулярном приеме ненаркотических анальгетиков (анальгетических смесей). Это так называемая анальгетическая нефропатия — хронический ИН, протекающий с некрозом почечных сосочков.

При морфологическом исследовании, помимо признаков хронического ИН, выявляют некроз почечных сосочков, специфическую коричневую пигментацию почечных сосочков и мочевыводящих путей и микроангиопатию сосудов мочеточника (диагностический признак злоупотребления анальгетиками).

В первые годы изучения АН основную повреждающую роль отводили фенацетину, в связи с чем существовал термин «фенацетиновый нефрит». Затем установили, что вреден не чистый фенацетин, а анальгетические смеси, включающие в себя фенацетин. Наконец, в течение последнего десятилетия исследователи показали, что АН может развиваться и у лиц, никогда не принимавших фенацетина, но злоупотреблявших другими анальгетическими смесями. Таким образом фенацетин не рассматривается более как единственный нефротоксичный препарат, подчеркивается возможная повреждающая роль и других анальгетических смесей, включающих два анальгетика, особенно в сочетании с кофеином или кодеином, влияющими на настроение и способными вызвать психологическую зависимость от препарата.

АН наблюдается чаще у женщин старше 40 лет, страдающих мигренью или люмбалгиями, клинически проявляется умеренным мочевым синдромом (гематурия, небольшая протеинурия), полиурией, никтурией, ночными судорогами. Ранним признаком (еще в доклинической стадии) является снижение относительной плотности мочи. У 70 % больных выявляют абактериальную лейкоцитурию, у 33,3 % — мочевую инфекцию (чаще бессимптомную). Постепенно развивается ХПН, которая прогрессирует медленно, сопровождается выраженной остеодистрофией и тяжелым метаболическим ацидозом. Значительно чаще, чем при других типах хронического ИН, наблюдается гипертония, которая иногда может приобретать злокачественное течение.

У 50 % больных возникает некроз почечных сосочков, чаще бессимптомный, с минимальной протеинурией, микрогематурией, но иногда с макрогематурией, с повторными эпизодами обструктивной ОПН с быстрым спонтанным восстановлением функции почек. Нередким осложнением АН является рак почечных лоханок; на развитие карциномы мочевыводящего тракта может указывать персистирующая микрогематурия.

Диагностически важно выявляемое при KT-исследовании уменьшение массы обеих почек в сочетании с их неровными контурами и/или с кальцификацией сосочков.

Осложнения: обструктивная ОПН (при двустороннем папиллярном некрозе), присоединение пиелонефрита, нефрокальциноза, нефролитиаза. Из внепочечных признаков злоупотребления анальгетиками выделяют гипохромную анемию со своеобразным бледно-желтым окрашиванием кожного покрова, поражение желудка (пептическая язва), печени (лекарственный
гепатит), ранний атеросклероз с прогрессирующей ишемической болезнью сердца, психастению, преждевременное старение, раннее поседение.

К развитию хронических ТИН могут приводить и другие лекарства, например противоопухолевые препараты (цис-платина); литий, применяемый в психиатрической практике; препараты золота, циклоспорин и др.

Говоря о ятрогенных поражениях, следует упомянуть и о радиационном нефрите, который возникает иногда при лучевой терапии больных опухолями почки (опухоль Вильмса), яичника, яичка, забрюшинного пространства. Для радиационного нефрита, описываемого обычно среди хронических тубулоинтерстициальных нефропатий, характерно поражение не только канальцев и интерстиция, но и клубочков, сосудов, в тяжелых случаях с их тромбозом и некрозом, изменениями, напоминающими ттп.

При остром радиационном нефрите постепенно появляются одышка, головная боль, никтурия, отеки и гипертония; выявляют анемию, протеинурию, умеренную азотемию. Хронический радиационный нефрит может быть исходом острого или развиться постепенно, манифестируя протеинурией и снижением функции почек через год и позже после облучения.

Среди метаболических ТИН наиболее часто встречаются гиперурикемическая и оксалатная нефропатии. В развитии ИН при гиперурикемии предполагается роль нескольких патогенетических механизмов — закупорки мочеточников, внутриканальцевого отложения кристаллов уратов, нефротоксического действия гиперурикемии как таковой. Оксалатная нефропатия (поражение почек при оксалурии) развивается обычно в детском возрасте, как наследственный ИН или мочекаменная болезнь.

Менее часты и менее известны метаболические поражения почек, развивающиеся при гиперкалыдаемии и при гипокалиемии.

Гиперкалъциемия наблюдается при первичном и вторичном гиперпаратиреозе, саркоидозе, злокачественных новообразованиях и т.д. Отличительным морфологическим признаком является нефрокальциноз, мелкие отложения кальция часто обнаруживают в почках при биопсии или на аутопсии, образование камней может вести к обструктивной нефропатии. Особенно характерны функциональные сдвиги, в первую очередь резкое снижение концентрационной функции почек, связанное не только со структурными изменениями (интралюминальная обструкция с асептическим интерстициальным воспалением), но и с влиянием кальция на регуляцию КФ и процессов реабсорбции в канальцах, нарушением внутриклеточного транспорта кальция, снижением чувствительности канальцев к вазопрессину. Обсуждается возможная роль повышенной секреции простагландинов. Клинически нефропатия характеризуется полиурией, азотемией, в 50 % случаев — гипертонией, возможны изменения мочи.

Структурные и функциональные изменения почек развиваются при гипокалиемии (вернее, не столько при снижении уровня калия во внеклеточной жидкости, сколько общего калия в организме). Морфологически наиболее характерно поражение эпителия проксимальных канальцев. Интерстиций обычно не поражается, т.е. это скорее тубулопатия, чем ТИН. Функциональные нарушения выражаются в первую очередь в снижении концентрационной и кислотовыделительной функции почек и тенденции к задержке натрия вплоть до образования отеков.

Среди причин, хронических ТИН имеет значение контакт с тяжелыми металлами — свинцом и кадмием, а также ртутью, ураном и германием.

Выделяют 3 клинические формы свинцовой нефропатии.

• Острая свинцовая нефропатия, возникающая после острого отравления свинцом, характеризуется преходящим синдромом Фанко-ни наряду с классическими признаками свинцового отравления (боли в желудке, энцефалопатия, периферическая нейропатия, анемия).

• Хронический медленно прогрессирующий ИН, развивающийся вследствие постепенного накопления избытка свинца, часто без симптомов острого отравления. Нередко сочетается с подагрой и/или гипертонией, появляется при профессиональных контактах со свинцом, при длительном потреблении подпольно производимых крепких напитков (самогона), очищаемых в содержащих свинец емкостях (например, в старых радиаторах), или при других длительных контактах (посуда).

• Гипертония, связанная с длительным контактом с малыми дозами свинца, возможность которой доказана эпидемиологическими исследованиями.

Кадмий, широко применяющийся в современной промышленности, приводит к возникновению нефропатии, характеризующейся проксимальной дисфункцией вплоть до полного синдрома Фанкони, а также к развитию ХИН, почечнокаменной болезни и (что не полностью доказано) к гипертонии.

К группе ТИН относится также балканская нефропатия — семейная тубулоинтерстициальная нефропатия, встречающаяся в отдельных районах Боснии, Хорватии, Сербии, Болгарии и Румынии. Болезнь обычно проявляется в возрасте 30—50 лет, через 15—20 лет приводя к развитию ХПН.

Этиология не выяснена, обсуждается роль тяжелых металлов (свинца, кадмия, кремния), бактерий, вирусов, грибов, токсинов растений, а также генетических факторов.

Клиническая картина характеризуется полиурией, полидипсией, никтурией, с постепенным развитием ХПН. Постоянно наблюдается анемия. Протеинурия и изменения мочевого осадка минимальны, гипертония редка. У больных (а также в их семьях) часты опухоли мочевых путей (аналогично тому, что наблюдается при АН).

Следующей группой являются ТИН, развивающиеся при заболеваниях с четким иммунным патогенезом — при СКВ, синдроме Шегрена, хроническом активном гепатите, тиреоидите, а также при отторжении почечного трансплантата. Наиболее часты тубулоинтерстициальные поражения при СКВ; они развиваются как на фоне поражения клубочков, так и в результате прямого иммунного повреждения канальцев и интерстиция. Помимо острого ТИН, а также гиперкалиемии, которую объясняют первичным дефектом канальцевой секреции калия, описаны латентные канальцевые дисфункции. Так,

H. Geer и соавт. наблюдали 25-летнюю больную СКВ, у которой поражение почек проявлялось интерстициальным нефритом с почечным канальцевым ацидозом и почечной недостаточностью (в литературе 5 таких описаний). Часто обнаруживают ИК и комплемент в базальной мембране канальцев и перитубулярных капилляров.

Тубулоинтерстициальные поражения могут наблюдаться при болезни Шегрена с вовлечением проксимальных канальцев, иногда с развитием проксимального канальцевого ацидоза. Описан случай болезни Шегрена, впервые проявившейся несахарным диабетом в сочетании с почечным канальцевым ацидозом. В наших наблюдениях у 6 из 12 больных болезнью Шегрена без клинических признаков поражения почек было повышено содержание экскретируемой фракции в2-макроглобулина, правда, не так сильно, как при СКВ, у 5 больных была снижена экскреция аммония.

Среди других системных заболеваний описан ТИН с почечным тубулярным ацидозом при хроническом активном гепатите и первичном билиарном циррозе печени.

У наблюдавшегося нами больного вирусным хроническим активным гепатитом с постоянной (в течение 12 лет) активностью печеночного процесса со 2-го года заболевания были выявлены умеренный мочевой синдром и щелочная реакция мочи, затем развилась полиурия до 3 л/сут, а позднее до 6 л/сут без эффекта от адиурекрина со снижением относительной плотности мочи до 1,001—1,003 (т.е. почечный несахарный диабет) и признаками почечного канальцевого ацидоза. Повышение дозы преднизолона до 60 мг способствовало восстановлению кислой реакции мочи, уменьшению диуреза до 2 л и повышению относительной плотности мочи до 1,013. Больной умер. На вскрытии выявлен тяжелый интерстициальный нефрит с мононуклеарной инфильтрацией стромы и мозгового вещества, разрушением инфильтратами базальной мембраны проксимальных и дистальных канальцев, внедрением отдельных лимфоцитов в эпителий канальцев.

Мы наблюдали также тубулоинтерстициальные изменения при подостром инфекционном эндокардите, что до 80-х годов в литературе не описывалось. У 5 больных выраженные тубулоинтерстициальные изменения были найдены на вскрытии, у 3 — при биопсии почки; у этих 3 больных отмечалась фиксация С3 компонента комплемента на канальцевой базальной мембране, у 1 из них вместе с IgG.

Наконец, к тубулоинтерстициальным поражениям могут приводить опухоли (внепочечные), выделяющие патологические белки, вазоактивные амины, гормоны. Наиболее изучена ТИН при миеломе, составляющая основу миеломной почки, связанная с избыточным образованием легких цепей иммуноглобулинов, которые в норме катаболизируются в почке.

Поражение почек, похожее на миеломную почку, иногда встречается при других опухолях, при которых наблюдают гиперпродукцию моноклональных иммуноглобулинов (при злокачественных лимфомах, лимфолейкозе, опухоли поджелудочной железы).

Таким образом, если под термином «тубулоинтерстициальные нефропатии» понимать болезни почек, при которых канальцы и интерстиций являются субстратом первичного поражения или субстратом, повреждение которого доминирует в клинической картине, то становится ясным, насколько часта и многообразна эта патология, нередко приводящая к развитию ХПН. Изученность этиологических факторов, часть из которых может быть выявлена и устранена (это касается в первую очередь лекарственных воздействий и метаболических нарушений), делает возможным обратное развитие нефропатий и открывает пути для их профилактики.