Наследственный нефрит (синдром Альпорта)

25.01.2018
История. Первое описание семьи, в которой наблюдались случаи гематурии в нескольких поколениях, принадлежит L. Cuthrie. A. Hurst, продолжая наблюдение за этой семьей, проследил развитие у некоторых ее членов уремии. В 1927 г. A. Alport отметил, что у нескольких родственников той же семьи имеется тугоухость, а уремия развивается раньше у мужчин, чем у женщин. Наследственный нефрит связывают именно с именем Альпорта. С 70-х годов XX в. начинается интенсивное изучение этого заболевания. Клинически выделяли наследственный нефрит без тугоухости как более благоприятное в прогностическом отношении заболевание и синдром Альпорта (CA) — наследственный нефрит с тугоухостью и ранним развитием ХПН. Нами на основании наблюдения за 200 детьми с наследственным нефритом высказывалась гипотеза, согласно которой в основе болезни лежит патология соединительной ткани. В качестве критерия состояния соединительной ткани, прежде всего базальных мембран (БМ) клубочковых капилляров, рассматривались данные экскреции с мочой оксилизингликозидов и их фракций. Было показано, что независимо от наличия или отсутствия тугоухости преобладало выделение фракции оксилизингликозидов, входящих в состав БМ клубочков, БМ кортиева органа и капсулы хрусталика глаза, т.е. органов, страдающих при наследственном нефрите. В 1985 г. L. Menlove и соавт. сообщили о выявлении гена, ответственного за развитие синдрома Альпорта, который был обнаружен на длинном плече X хромосомы в зоне 21—22q.

Терминология. Идентификация в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации гена, кодирующего альфа-5-цепь коллагена IV типа, сделала ненужным выделение клинических вариантов наследственного нефрита с тугоухостью (CA) и без тугоухости, поэтому в литературе нередко термин «синдром Альпорта» употребляют как синоним для всех клинических вариантов наследственного нефрита.

В современном понимании наследственный нефрит (синдром Альпорта) — это наследственная неиммунная гломерулопатия, связанная с патологией коллагена базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения.

Эпидемиология и клиническая характеристика. Наследственный нефрит встречается чаще, чем диагностируется. По эпидемиологическим исследованиям, проведенным в России в 70—80-е годы, частота его среди детской популяции составляла 17:100 000. В Европе 0,6 % случаев ХПН связаны с синдромом Альпорта; 2,3 % почечных трансплантаций проводится больным, страдающим этим синдромом.

Наследственный нефрит встречается среди лиц, проживающих в различных регионах мира, у представителей разных рас и национальностей.

У женщин с наследственным нефритом (HH) часто отмечаются спонтанные аборты, мертворождения, нефропатия беременных. Характерно патологическое течение беременности ребенком, у которого развивается HH. Первые клинические проявления HH возможны в любом возрасте. Это обычно гематурия, которая может быть случайно выявлена при обследовании ребенка, хотя возможна и острая манифестация патологии. Гематурия может быть изолированной, но может сочетаться с протеинурией. Степень выраженности протеинурии в большой мере определяет прогноз заболевания — он неблагоприятен при большой протеинурии, особенно при развитии НС. Возможна абактериальная лейкоцитурия как проявление тубулоинтерстициальных изменений.

У большинства больных выражены внешние и соматические стигмы дизэмбриогенеза. Характерна однотипность стигм у пораженных членов семьи. Обычны симптомы интоксикации, нередко возникают головные боли, которые связывают с сосудистой гипотензией. Гипертензионный синдром развивается обычно при формировании ХПН.

Снижение слуха в результате неврита слухового нерва характерно для синдрома Альпорта. При аудиографическом исследовании снижение слуха начинается на высоких частотах по звуковоспринимающему типу. У части больных в возрасте 8—12 лет развивается тугоухость. Возможны случаи, когда тугоухость обращает на себя внимание ранее, чем симптомы заболевания почек. Тугоухость чаще встречается у представителей мужского пола, но возможна и у женщин.

Приблизительно у 1/4 больных CA отмечаются аномалии зрения в виде лентиконуса (переднего и заднего), сферофакии, катаракты. Часто развиваются миопия, астигматизм, страбизм. Возможно поражение органа зрения без симптомов тугоухости. Почти у 90 % больных выражена неврологическая симптоматика. Интеллект соответствует возрастным нормам. Анатомические аномалии строения почек являются соматическими стигмами дизэмбриогенеза.

Для наследственного нефрита характерно раннее снижение функции почек. Прежде всего страдает тубулярный отдел нефрона. По мере развития заболевания отмечаются гомеостатические нарушения, наиболее ранними оказываются метаболический ацидоз и дизэлектролитемия. В подростковом возрасте отмечаются комбинированные нарушения гомеостаза — присоединяется азотемия, возможно развитие анемии и гипертензии. ХПН, как правило, формируется при достижении пациентами совершеннолетия, однако при юношеском типе патологии возможно и раннее формирование ХПН. Из наблюдаемых нами 200 больных с различными клиническими вариантами HH у 5 подростков в возрасте 13—15 лет была развернутая картина ТЙН, потребовавшая проведения почечной трансплантации. ХПН чаще развивается у мужчин.

Анализ симптомов, выявляемых при наследственном нефрите, показал, что непосредственно с самим патологическим процессом связаны гематурия, артериальная гипотензия, аудио-графические нарушения слуха, врожденные аномалии хрусталика глаза. Стигмы дизэмбриогенеэа — маркер наследственной патологии. Появление интоксикации, протеинурии, лейкоцитурии, обменных нарушений, снижение почечных функций, глухота — следствие прогрессирования болезни.

Морфология и патогенез. При светооптическом исследовании нефробиоптата выявляется неоднородность гломерулита у одного и того же больного от фокального минимального мезангиального, мезангиопролиферативного до склерозирующего поражения. Типично сочетание иммунонегативного гломерулита с атрофией канальцев и лимфогистиоцитарной инфильтрацией стромы (рис. 13.1). Возможен очаговый склероз почечной паренхимы. Ярким, но непостоянным проявлением патологии оказывается обнаружение «пенистых клеток», которые содержат многочисленные суданофильные и осмиофильные включения липидов, т.е. по сути являются липофагами (рис. 13.2). Их диагностическое значение условно и касается тех случаев HH, когда при выраженной гематурии отсутствует протеинурия. Специфичными для наследственного нефрита оказываются изменения БМ клубочковых капилляров. БМ — довольно сложное образование, которое состоит из правильно расположенных молекул коллагена IV типа и других полисахаридных компонентов. При HH происходит истончение БМ, особенно средней пластинки — lamina densa, расщепление БМ и появление ее слоистости. Это происходит в связи с изменением свойств молекул коллагена. При электронной микроскопии (ЭМ) наряду с тонкими БМ клубочков могут быть утолщенные БМ с участками просветления, напоминающие пчелиные соты; внутри мембран находятся скопления тонкогранулярного вещества (рис. 13.3). Прогрессирование наследственного нефрита происходит при тяжелой деструкции мембран с их утолщением и дистрофией.

Генетика. Вслед за идентификацией гена Со14А5, ответственного за альфа-5-цепь коллагена IV типа, последовала серия исследований, обнаруживающих гены, ответственные за остальные 5 цепей IV фракции коллагена. Co МАЗ и Со14А4 находятся на 2-й хромосоме. Их мутация характерна для аутосомно-рецессивного типа передачи HH. Одновременная мутация Со14А5 и Со14Аб присуща синдрому Альпорта, протекающему с лейомиозом пищевода. Важность изучения генов, кодирующих альфа-цепи коллагена IV типа, связана с тем, что в зависимости от варианта мутации нарушается сборка молекулы коллагена БМ, что и является основой патологии при HH (рис. 13.4).
Наследственный нефрит (синдром Альпорта)

Доминантный сцепленный с полом тип наследования характерен для наследственного нефрита с тугоухостью и ранним развитием почечной недостаточности, т.е для классического синдрома Альпорта. Наши исследования в большой выборке российской популяции показали, что нередким типом наследования оказывается аутосомно-доминантный — 16 %. Аутосомно-рецессивный тип болезни отмечен нами у 6 % больных

Исследования характера мутации у наблюдаемых нами больных с HH позволили выявить у них либо делецию, либо однонуклеотидную замену (точковая мутация) (рис. 13.5, 13.6). При наличии делеции отмечаются большая тяжесть патологического процесса, сочетание почечного поражения с экстраренальными проявлениями патологии и ранним развитием ХПН. При толковых мутациях выявляется моноорганное поражение со сравнительно благоприятным развитием болезненного процесса. У всех пораженных в одной семье отмечается однотипный вариант мутации гена, ответственного за патологию.

В семье С. 2 детей — мальчик и девочка — двоюродные сибсы (рис. 13.7); их матери — родные сестры. С первых лет жизни дети имели гематурию. Дед по линии матери и ее двоюродный брат умерли в возрасте до 40 лет при выраженной ХПН и тугоухости. При почечной биопсии у детей обнаружен мезангиопролиферативный иммунонегативный нефрит. При ЭМ — типичные изменения БМ в виде их утолщения, деструкции с отложением гранулярного вещества в центре мембран. Дополнительное обследование матерей обоих детей выявило у них гематурию. ДНК-диагностика обнаружила обширную делецию многих экзонов гена, кодирующего альфа-5-цепь коллагена IV типа у пораженных детей и их матерей. Таким образом, характер родословной подсказывал возможность HH, но до проведения ЭМ нефробиоптата этот диагноз ставился под сомнение. Окончательный диагноз поставлен после проведения ДНК-диагностики. Динамическое наблюдение за больным мальчиком показало, что в 9 лет у него появилась тугоухость, а после 10 лет начал снижаться клиренс эндогенного креатинина.

ДНК-диагностика имеет существенное значение в раннем возрасте и в случае технической невозможности клинико-морфологического обследования ребенка. На основании идентификации Х-хромосом матери, пробанда и необследованного сибса можно определить наличие или отсутствие болезни у этого сибса. Нами было проведено такое обследование, позволившее определить, что необследованный морфобиоптически и с помощью ДНК-проб сибс и пробанд получили от матери разные Х-хромосомы, следовательно, у необследованного ребенка нет Х-сцепленного HH (см. рис. 13.7).


Диагноз и дифференциальный диагноз. Предположительный диагноз наследственного нефрита ставится на основании данных родословной (рис. 13.8). Для диагностики HH (синдрома Альпорта) необходимо наличие трех из следующих 5 признаков:

— гематурия или летальный исход от ХПН в семье;

— гематурия и/или протеинурия в семье;

— у больного специфические изменения гломерулярных БМ при электронной микроскопии биоптата;

— снижение слуха по данным аудиографии;

— врожденная патология зрения.

При возникновении наследственного нефрита de novo диагностика усложняется; по современным представлениям, необходимы не только ЭМ биоптата, но и ДНК-исследование.

Дифференциальную диагностику обычно проводят с гематурической формой гломерулонефрита. Как правило, при TH в семье нет случаев однотипных почечных заболеваний, тугоухости, ХПН. При морфобиоптическом исследовании выявляется иммунный вариант гломерулонефрита, при ЭМ типичные признаки синдрома Альпорта отсутствуют.

Необходимость дифференцирования с дизметаболической нефропатией, протекающей с оксалатно-кальциевой кристаллурией, возникает при насыщенности родословной заболеваниями почек. Однако они не однотипны, часто в старших поколениях встречается мочекаменная болезнь, при морфобиоптическом исследовании определяется тубулоинтерстициальный нефрит и обнаруживаются кристаллы оксалатов в канальцах. ЭМ не дает специфических изменений.

Проводится дифференциальный диагноз с болезнью тонких БМ, для которой характерны аутосомно-доминантное наследование гематурии при равномерном истончении БМ гломерул и благоприятный прогноз.

Определенные сложности возникают при дифференцировании наследственного нефрита от нефропатии, связанной с гипопластической дисплазией, особенно в случаях ее аутосомно-доминантной передачи. При этом следует обратить внимание на то, что при гипопластической дисплазии почек раньше наступает ХПН, а при морфобиоптическом исследовании имеются выраженные признаки структурного дизэмбриогенеза, свойственного этой патологии.

Лечение и прогноз. Специфического лечения наследственного нефрита не существует. Основная задача — замедлить снижение функционального состояния почек. Для этой цели рекомендуется отказ от занятий спортом, сбалансированное по основным ингредиентам питание, максимальное ограничение контактов с инфекционными больными. Вакцинации возможны только по эпидемиологическим показаниям. Особое внимание должно быть уделено санации очагов инфекции. Многочисленные исследования, предпринятые в различных странах мира, показали, что ни стероидная терапия, ни использование основных иммуносупрессантов не приводят к улучшению состояния. Правда, L. Callis и соавт. сообщили, что циклоспорин, назначаемый на протяжении 7—10 лет 8 детям с синдромом Альпорта, вызывал уменьшение протеинурии и сохранение стабильности функционального состояния почек. При повторной биопсии, проведенной через 5 лет лечения, ухудшения морфологических проявлений заболевания не отмечалось.

Обнаружение у больных при морфобиоптическом исследовании дистрофии и атрофии канальцевого эпителия с явлениями тубулярной недостаточности является, на наш взгляд, основанием для использования пиридоксина, АТФ и кокарбоксилазы в возрастных дозировках. По нашим данным, эти препараты способствуют улучшению самочувствия больных, уменьшению проявлений тубулярной неполноценности. Подобного же эффекта удавалось достигнуть при применении ретаболила. Для этих же целей в настоящее время нами используется гипербарическая оксигенация, после курса которой, как правило, несколько уменьшается гематурия и улучшаются показатели функционального состояния почек.

Основным методом лечения при развитии ХПН является своевременное проведение почечной трансплантации.

Яша Б. поступил под наблюдение в 15 лет с диагнозом: синдром Альпорта. ТПН. Ему была проведена трансплантация трупной почки, и с первых недель после операции началось восстановление гомеостаза. Улучшился и слух больного. Полная реабилитация наступила через год. Он закончил техникум, работал, женился, имел дочь. Через 15 лет постоянного использования иммуносупрессантов самовольно отменил их, что привело к отторжению почки. Дочь Яши наблюдается в клинике с первых месяцев жизни. В полтора года у нее впервые появилась гематурия, в настоящее время ей 6 лет, имеется нерезкое снижение тубулярных функций. Таким образом, при типичном CA своевременная трансплантация почки привела к реабилитации больного, однако это не исключило передачи заболевания ребенку.

Прогноз наследственного нефрита зависит от формы заболевания, своевременности заместительной терапии. Пренатальная диагностика в принципе возможна, но и она не решит все проблемы, так как предугадать экспрессивность мутантного гена затруднительно. Поставлена задача использования генно-инженерних методов лечения HH. Как модель для такого рода терапии планируется использовать собак канадской линии «Samoyed dog», у которых имеется точковая мутация в 35 экзоне гена Со14А5.