Цистиновый диатез (цистиноз, цистинурия)

25.01.2018
Цистиноз. Терминология и патогенез. Цистиноз (синдром Абдергальдена — Линьяка — Кауфмана) — редкая моногенно-наследуемая патология, обусловленная первичным нарушением обмена цистина с отложением кристаллов цистина в лизосомах различных органов, в том числе в почках. Предполагается недостаточность фермента цистинредуктазы, восстанавливающего цистин в цистеин. Накопление цистина происходит в органах в виде кристаллов как внутриклеточно, так и внеклеточно. Первоначально считалось, что цистиноз идентичен цистинурии. Ch. Dent показал, что цистиноз не сочетается с цистинурией, хотя в обоих случаях происходит вовлечение в процесс почек.

Клиническая картина. Различают почечную и внепочечную формы цистиноза. Внепочечный цистиноз диагностируется офтальмологами на основании помутнения роговицы. Почечный цистиноз имеет три клинические формы.

1. Детская форма. Ребенок рождается клинически здоровым, но в первые месяцы жизни появляются полиурия, дегидратация, рецидивирующая лихорадка. Развитие ребенка замедляется, появляются признаки рахита, не поддающегося лечению витамином D. Ранний признак — помутнение роговицы и обнаружение в клетках крови кристаллов цистина. Развивается синдром Дебре — де Тони — Фанкони: аминоацидурия, фосфатурия, глюкозурия, протеинурия, полиурия. Именно этот синдром и является ведущим, определяющим развитие ХПН до 10-летнего возраста.

2. Ювенильная форма. Заболевание развивается позднее. Рост детей замедляется, обнаруживаются ретинопатия, светобоязнь. Кристаллы цистина находят в лейкоцитах, клетках костного мозга, роговице, конъюнктиве. Нефропатия проявляется после 10 лет с меньшими тубулярными, но выраженными гломерулярными изменениями. Кристаллы откладываются в гломерулах. Прогрессирование болезни приводит к ХПН.

3. Взрослый тип. Доброкачественная форма, которая клинически может не проявляться, но кристаллы цистина обнаруживаются в клетках крови и роговице.

Морфология. Гистологически в корковом слое почечной паренхимы обнаруживается множество бледно-серых кристаллических образований различной формы: прямоугольные, шестигранные пластинки и их осколки. Находясь в просвете проксимальных канальцев, кристаллы обтурируют и растягивают их. В некоторых местах определяются некрозы. В строме — лимфогистиоцитарная инфильтрация. Картина ТИН и фиброз стромы нарастают по мере прогрессирования болезни. Кристаллы цистина хорошо идентифицируются при поляризационной микроскопии.

Генетика. Цистиноз относится к лизосомным болезням. Наследуется аутосомно-рецессивным путем. В лейкоцитах родителей больных содержание цистина в 5—6 раз выше нормы. Уровень цистина повышается в клетках амниотической жидкости при беременности гомозиготным плодом, что может быть использовано для целей пренатальной диагностики. Ген цистиноза картирован на хромосоме 17р. Исследования C. Jean и соавт. показали, что делеция гена отмечена только у больных европейской популяции. Всего выделено 14 мутаций гена цистиноза.

Диагностика. Диагностика цистиноза основывается на обнаружении кристаллов цистина в радужной оболочке глаз, в лейкоцитах крови. Нередко эти исследования проводят уже после того, как выявлен синдром Дебре — де Тони — Фанкони.

Лечение. Диета предусматривает уменьшение поступления с пищей серосодержащих аминокислот, прием большого количества жидкости, в том числе и перед сном. Предлагается использовать тиоловые соединения — пеницилламин (цистеамин) с целью активизации тиолзависимых ферментов. Лечение цистеамином необходимо начинать как можно раньше. Начальная доза 10 мг/кг в сутки с 5-разовым приемом равных количеств препарата. В течение недели дозу увеличивают до максимальной — 50 мг/кг, или 1,3 мг/м2 в сутки. Через 6 ч после приема максимальной дозы рекомендуется проверить содержание цистина в лейкоцитах; количество последнего должно быть менее 1 нмоль в 1 мг белка. Лечение проводят годами с успехом. В случае внепочечного цистиноза назначают капли цистеамина в глаза. Почечную трансплантацию рекомендуется проводить до развития ТПН. J.Brodehl, располагая опытом 33 трансплантаций у детей с цистинозом, указывает, что максимальный срок жизни после пересадки почки — 19 лет. Цистин после трансплантации откладывается не в канальцах, а в интерстиции и мезангиуме.

Цистинурия. Терминология, патогенез. Цистинурия — моногенно-наследуемая патология, характеризующаяся нарушением транспорта аминокислот: цистина, лизина, аргинина, орнитина в эпителии почечных канальцев и кишечника и формированием цистиновых конкрементов в почках. В 1951 г. Ch.Dent установил, что в основе патологического процесса лежит увеличение почечного клиренса цистина и диаминокарбоновых аминокислот. Была высказана гипотеза, которая в дальнейшем получила подтверждение о наличии в почках единого стереоспецифического транспортного механизма для цистина, лизина и аргинина. Патогенез цистинурии связан с повышением концентрации цистина в провизорной моче. В физиологических условиях цистин хорошо фильтруется в клубочках, и почти 30 % его реабсорбируется в почечных канальцах. Мутантный ген в гомозиготном состоянии обусловливает бездействие транспортных систем, благодаря чему цистин накапливается в канальцах. В связи с его плохой растворимостью при превышении порога насыщения происходит выпадение кристаллов цистина в осадок. Образуются кристаллы, которые ведут к развитию МКБ.

Эпидемиология, клиническая картина. Данные о частоте заболевания в различных регионах различны — от 1:14 000 до 1:40 000 популяции, биохимическими методами повышенная почечная экскреция цистина обнаруживается в Европе у 1:250 жителей. Цистиновые камни встречаются примерно у 2 % больных МКБ, чаще у мужчин.

В настоящее время известны 3 варианта цистинурии, которые характеризуются повышенной почечной экскрецией цистина и диаминокарбоновых кислот, но различаются по такому признаку, как наличие или отсутствие их кишечного транспорта:

• тип 1 — отсутствие транспорта цистина (Цт) и диаминокарбоновых кислот (ДКК) в почках и кишечнике;

• тип 2 — сниженный наполовину транспорт Цт в почках, отсутствие транспорта ДКК в почках и кишечнике;

• тип 3 — сниженный транспорт Цт и ДКК в почках при нормальном в кишечнике.

Заболевание может проявиться в любом возрасте, но чаще после 10 лет. Возникают почечные колики. Возможны обструкция мочевых путей, присоединение рецидивирующей инфекции органов мочевой системы. Позднее развивается артериальная гипертензия, формируется ХПН.

Морфология. Гистологические проявления цистинурии: абактериальный ТИН, пиелонефрит, картина нефролитиаза.

Генетика. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем. При исследовании 129 членов из 23 неродственных семей, где выявлен 41 член с цистиновой МКБ, превалирующей мутацией оказался ген rBAT М467Т. Авторы делают вывод, что в итальянской популяции при цистинурии преобладает этот вариант мутации.

Диагностика. В каждом случае МКБ должна быть исключена цистинурия. Для этой цели в качестве скринирующего используют цианид-нитропруссидный или йод-азидный тест, а также микроскопическое исследование осадка мочи. При положительном результате количественное определение цистина осуществляют в моче методом тонкослойной хроматографии, высоковольтного электрофореза или хроматографии на ионообменных смолах. Здоровые дети и взрослые выделяют с мочой 75—125 мг цистина на каждый грамм креатинина мочи, при цистинурии экскреция Цт превышает 250 мг на 1 г креатинина и более.

Лечение. Для лечения цистинурии широко используется «картофельная» (антицистинурическая) диета, которая, кроме разнообразно приготовленного картофеля, включает овощные супы, пироги с вареньем, капустой, сливочное и растительное масло, фрукты, сладости. Поступление при этой диете серосодержащего метионина ограничено до 0,7 г в сутки. Такая диета, применяемая дольше 3—4 нед, небезопасна для растущего организма ребенка. Поэтому вслед за ней назначают диету типа «печеночной». Обязательно используют цитратные смеси, ингибиторы карбоангидраз (диакарб), гипотиазид. Почечную экскрецию Цт может несколько снизить глутамин. С целью повышения растворимости Цт используют пеницилламин. В связи с его токсичным действием в клинике испробовано применение купренила (аналог пеницилламина) в уменьшенной дозе одновременно с ксидифоном с удовлетворительным эффектом. Должен назначаться пиридоксальфосфат, так как при назначении пеницилламина происходит инактивация последнего. Обязательно активное лечение инфекции мочевой системы. При обструкции мочевых путей прибегают к хирургическому вмешательству.