Лекарственные поражения почек

25.01.2018
В настоящее время все чаще встречаются случаи лекарственной патологии, особенно лекарственных поражений почек. Эта проблема имеет как чисто клинический, так и теоретический интерес. Клиническое значение объясняется частотой лекарственных поражений почек в практике врачей любой специальности, теоретическое — тем, что изучение лекарственных поражений почек — нефропатий с четким этиологическим фактором — позволяет понять многие механизмы развития поражения почек вообще и взаимодействия различных почечных структур в реализации повреждения в частности.

Одно и то же лекарство может вызвать самые разнообразные поражения почек. Так, ненаркотические анальгетики способны приводить к умеренным расстройствам почечной гемодинамики, к ОПН, вызывая острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит (ОИН), к хроническому интерстициальному нефриту с некрозом почечных сосочков. Обратное развитие многих из этих заболеваний после прекращения действия этиологического (лекарственного) фактора подчеркивает важность изучения этиологии болезней почек вообще, открывая перспективы этиологического лечения. «По нашему мнению, — писал Е.М. Тареев, — два раздела почечной патологии — развитие гломерулонефрита вирусной этиологии и равным образом лекарственной патологии — представляют два наиболее существенных поля роста медицинской науки, имеющих огромное теоретическое и практическое значение в оздоровлении населения».

Функция почек при лекарственной патологии нарушается особенно часто. Уязвимость почек объясняется рядом факторов:

• почечный кровоток очень высок (около 25 % сердечного выброса);

• в канальцевых клетках с большой скоростью происходят метаболические и транспортные процессы, имеются многочисленные ферментные системы;

• большинство лекарств выделяются почками; концентрация лекарств, фильтруемых в клубочках, растет по мере концентрации фильтрата в канальцах, к тому же почка выделяет лекарства (как и любые другие ксенобиотики) не только путем фильтрации, но и вследствие канальцевой секреции, значительно повышающей концентрацию веществ в канальцах. «Почечный фактор освобождения организма от лекарств особенно важен... в отношении тех из них, которые выделяются активной секрецией канальцев при высоких показателях клиренса»;

• многие лекарства обладают прямым нефротоксическим действием; концентрация не-фротоксических веществ возрастает по мере ухудшения функции почек.

Помимо прямого нефротоксического действия препаратов, влияния на метаболические и транспортные процессы, важными механизмами лекарственного повреждения почек являются аллергия с развитием иммунного воспаления почек с поражением интерстиция, сосудов и/или клубочков как изолированного, так и развивающегося на фоне большой лекарственной болезни, а также влияние на почечную гемодинамику и эндокринную систему почек.

Следует подчеркнуть, что, помимо поражения паренхимы почек, лекарства могут индуцировать поражение мочевых путей. Лекарственный литиаз может развиваться при длительном назначении триамтерена, систематическом применении больших доз витамина С (аскорбиновой кислоты), при лечении урикозурическими средствами (бенемид и др.). Длительное использование всасывающихся антацидов, кальциевой соли ПАСК может привести к нефролитиазу, нефрокальцинозу. Цитостатики (циклофосфамид) могут индуцировать геморрагический цистит. Многие случаи ретроперитонеального фиброза связывают с продолжительным применением полусинтетических производных спорыньи (метизергида, эрготамина, амфетамина), гидралазина, допегита.

Ряд особенностей характеризует острые и хронические лекарственные поражения почек.

К острым лекарственным поражениям относят острый канальцевый некроз, функциональную (электролитно-гемодинамическую) почечную недостаточность, острый интерстициальный нефрит, острый лекарственный гломерулонефрит, некротизирующий ангиит сосудов почек, билатеральный кортикальный некроз, внутриканальцевую обструкцию (кристаллами уратов, сульфаниламидов), некроз почечных сосочков.

Острые лекарственные поражения чаще всего проявляются клинически снижением функции почек вплоть до развития ОПН (см. также с. 000—000). Мы не будем касаться случаев лекарственной ОПН вследствие приема токсических доз препаратов — случайного или с суицидальными целями, разбирая лишь поражения, развивающиеся при приеме терапевтических доз. В этой ситуации причиной ОПН чаще является прямое нефротоксическое действие лекарств с развитием острого канальцевого некроза.

Нередки общие гемодинамические нарушения при лекарственном анафилактическом шоке с развитием острого кортикального или канальцевого некроза, но чаще функциональные, преходящие (вследствие гиповолемии, снижения АД), развивающиеся при лечении диуретиками, гипотензивными препаратами, или местные гормонально-гемодинамические нарушения, касающиеся только почки, приводящие к снижению почечного кровотока, фильтрации и/или электролитным сдвигам. Несколько реже возникают реакции гиперчувствительности с развитием острого интерстициального нефрита, в патогенезе которого, по-видимому, играют роль клеточные иммунные механизмы.

В последние годы участились случаи лекарственной ОПН за счет внутриканальцевой обструкции, что отчасти связано с осложнениями лечения распространяющегося в мире СПИДа. Помимо «сульфаниламидной» внутриканальцевой обструкции, могут наблюдаться мочекислая внутриканальцевая обструкция при химиотерапии лимфом, а также миоглобинурийный нефроз с тяжелой ОПН — осложнение лекарственного рабдомиолиза при применении азидотимидина, пентамидина, ацикловира, метотрексата, современных ги-
полипидемических препаратов — статинов и фибратов, фоскарнета (при тяжелой цитомегаловирусной инфекции).

Среди лекарств, приводящих к ОПН, на первом месте стоят антибиотики. К острому канальцевому некрозу (OKH) чаще приводят антибиотики группы аминогликозидов, в основном гентамицин и канамицин. Поражение почек развивается почти у 10 % больных, леченных аминогликозидами. Токсичность аминогликозидов зависит от количества свободных аминогрупп — их 6 у очень нефротоксичного неомицина, 5 — у гентамицина, канамицина и тобрамицина и всего 2 — у малотоксичного стрептомицина.

Аминогликозиды экскретируются почками в неизменном виде, после прохождения через гломерулярный фильтр связываются щеточной каймой извитых канальцев и накапливаются в лизосомах тубулярного эпителия. Их нефротоксичность обусловлена преимущественно клеточным тубулотоксическим поражением (разрушением лизосом, повреждением мембран митохондрий, генерацией свободных радикалов) и отличается от ишемического OKH отсутствием увеличения концентрации цитозольного кальция. Риск аминогликозидной нефротоксичности повышен у больных с хроническими заболеваниями почек (особенно со сниженной функцией), высокой лихорадкой, водно-электролитными нарушениями (гиповолемия, дефицит калия, магния, ацидоз), а также у лиц старческого возраста. Нефротоксичность аминогликозидов усугубляется при комбинации с петлевыми диуретиками, цефалоспоринами, ванкомицином, амфотерицином В, антагонистами кальция, рентгеноконтрастными средствами.

При «аминогликозидном» OKH яркие клинические проявления отсутствуют. Наблюдаются умеренная олигурия, гипостенурия с потерей натрия с мочой. Минимально выраженный мочевой синдром (следовая протеинурия, микрогематурия) нередко сочетается с поражением внутреннего уха с потерей слуха. Почечная недостаточность нарастает относительно медленными темпами, как правило, обратима после отмены препарата.

К OKH могут приводить и другие антибиотики — ампициллин, цефалоридин, цефалоглицин, цефаклор, цефазолин, амфотерицин В и др.

Антибактериальные средства — метициллин, ампициллин, пенициллин, рифампицин, сульфаниламиды (в том числе бисептол) — чаще других препаратов вызывают и острый интерстициальный нефрит (ОИН). Описаны случаи ОИН при лечении цефалоспоринами, фторхинолонами. Лечение ципрофлоксацином может осложниться как окн, так и острым тубулоинтерстициальным нефритом.

ОИН клинически проявляется неинтенсивными люмбалгиями, полиурией, умеренно выраженной протеинурией тубулярного или смешанного типа, абактериальной лейкоцитурией, реже — микрогематурией. Характерно быстрое присоединение к раннему нарушению концентрационной способности почек нарастающей азотемии без олигурии (неолигурическая ОПН). АД нормальное.

При часто наблюдающемся резком снижении тубулярной реабсорбции натрия формируется синдром сольтеряющей почки: артериальная гипотония с ортостатическим коллапсом, симптомы дегидратации, метаболический ацидоз, резкая мышечная слабость. Опасная для жизни ранняя гиперкалиемия может развиться вследствие почечного канальцевого ацидоза с нарушением экскреции калия. В тяжелых случаях могут присоединиться некротический папиллит (макрогематурия с вторичной почечной коликой и обструктивной ОПН), синдром Фанкони (потеря с мочой фосфатов, глюкозы, аминокислот).

Системные (внепочечные) симптомы медикаментозной аллергии (крапивница, бронхоспазм, эозинофилия) сопровождают ОИН далеко не во всех случаях и не имеют решающего диагностического значения.

В наших наблюдениях последних лет наиболее частой причиной ОИН были полусинтетические пенициллины, тетрациклины и сульфаниламиды. Длительность курса антибактериальной терапии до появления первых признаков поражения почек составляла от нескольких дней до нескольких недель.

Описаны и поздние реакции на антибиотики. Так, по наблюдениям М. Cogan, у 61-летнего мужчины через 6 нед после лечения метициллином развились дегидратация (сольтеряющая почка), ацидоз, азотемия и гиперкалиемия. Диагностирован почечный канальцевый ацидоз дистального типа со снижением способности выделять калий, при биопсии — картина ОИН.

Второй по частоте группой лекарственных препаратов, вызывающих острые нефропатии, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НСПП — индометацин, ибупрофен, пироксикам, пиразолоны, аспирин) и ненаркотические анальгетики (ННА — анальгин, фенацетин, парацетамол). Острые поражения почек, возникающие чаще при лечении НСПП, связаны в первую очередь с влиянием на почечную гемодинамику.

Функция почек у здоровых лиц (и в еще большей степени при некоторых патологических состояниях) поддерживается за счет локальных почечных простагландинов (ПГ). ПГ являются аутокоидами, т.е. синтезируются рядом с теми клетками, на которые действуют. Ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты (предшественника ПГ) является циклооксигеназа (ЦОГ). Именно с ингибицией ЦОГ и подавлением синтеза ПГ связывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НСПП и ННА. В последние годы открыты две основные изоформы этого фермента: ЦОГ-1, отвечающая за синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающая участие в синтезе «провоспалительных» ПГ. Большинство НСПП и HHA подавляют преимущественно активность ЦОГ-1, с чем связывают побочные реакции этих лекарств.

В почках ПГ ответственны за перфузию, вызывая вазодилатацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия. У здоровых лиц в регуляции этих процессов участвуют и другие механизмы. При подавлении синтеза локально-почечных ПГ лекарственными препаратами почка здоровых лиц в большинстве случаев справляется с этой ситуацией путем ряда компенсаторных реакций. Однако при некоторых патологических (и физиологических) состояниях с исходно сниженной почечной перфузией, при которых роль ПГ является критической для сохранения функции почек, такая компенсация затруднена, что и является причиной многих почечных эффектов — нарушения водно-электролитного равновесия и снижения функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности (ОПН). К этим состояниям относятся заболевания печени (особенно цирроз), алкоголизм, заболевания почек, пересаженная почка, гипонатриемия и гиповолемия, в том числе вызванная лечением диуретиками, сердечная недостаточность, артериальная гипертония, системная красная волчанка, состояние после оперативных вмешательств, а также пожилой возраст. По данным Bush и соавт., НСПП вызывают поражение почек у 5 % больных, леченных этими препаратами; у пациентов с факторами риска нефротоксический эффект отмечается в 20 % случаев.

Наиболее частым почечным эффектом НСПП и HHA является нарушение водно-электролитного баланса. Этот эффект объясняется снижением ПГ (обладающих натрийуретическим действием) с последующим повышением секреции антидиуретического гормона, повышением высвобождения ренина и как следствие повышением секреции альдостерона. Клинически задержка натрия и воды характеризуется развитием отеков, повышением артериального давления, снижением эффективности диуретиков и гипотензивных препаратов. Реже развивается гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии считают наличие почечной и сердечной недостаточности, сахарного диабета, множественной миеломы, лечение диуретиками и ингибиторами АПФ. Возможно также развитие синдрома гипоренинемического гипоальдостеронизма с гиперкалиемией.

Гемодинамические нарушения — небольшое снижение почечного кровотока и КФ — наблюдаются также чаще при приеме индометацина. В наших наблюдениях при лечении индометацином 310 больных различными формами ХГН у 20 % пациентов (преимущественно с нефротическим синдромом) выявлено снижение КФ (до лечения — в среднем 90,0 мл/мин, в период лечения — 52,8 мл/мин), что сопровождалось повышением уровня креатинина и азота мочевины в крови.

В отдельных случаях гемодинамические нарушения выражены резко, приводя к острому канальцевому некрозу с ОПН: чаще при приеме НСПП, реже — анальгина и аспирина. ОПН может развиться в разные сроки лечения — от нескольких часов до нескольких месяцев. Мы наблюдали у 38-летнего больного развитие ОПН на 3-й день приема большой дозы анальгетиков (7 г анальгина и 2 г амидопирина).

ОПН, вызванная НСПП, описана у молодых здоровых людей, которые после приема ибупрофена употребляли алкоголь, и у здоровых марафонцев, принимавших напроксен в течение недели и прекративших прием препарата за 36 ч до бега.

В многоцентровом исследовании, выполненном во Франции, посвященном изучению частоты и исходов лекарственной ОПН, из 398 больных с ОПН 147 (36,9 %) принимали НСПП или анальгетики; у трети больных с НСПП — индуцированной ОПН потребовалось лечение гемодиализом; у 28 % функция почек не восстановилась. S.W.Shankel и соавт. описали 27 больных с НСПП — индуцированной ОПН; у 12 из них проводился диализ, у двух почечная недостаточность персистировала, двое умерли.

В наших наблюдениях среди 30 больных ОПН лекарственного генеза у 8 причиной ее развития был прием НСПП (у 3 больных в сочетании с антибиотиками). У 6 больных была обратимая ОПН, в двух случаях проводился гемодиализ.

ОИН при лечении НСПП (индометацином, ибупрофеном) развивается примерно у 1—2 из 10 000 человек. Особенностями заболевания являются более частое развитие у женщин и пожилых, более редкое (по сравнение с ОИН после антибиотиков) появление системных аллергических реакций, а также возможность развития выраженной протеинурии. Имеются сообщения об ОИН в сочетании с нефротическим синдромом; морфологически в клубочках выявляются минимальные изменения.

Описано развитие острого ИН после приема ибупрофена у реципиента почечного трансплантата. He исключается, что у больных с пересаженной почкой адаптация СКФ к потере функционирующей почечной паренхимы также зависит от простагландинов; кроме того, циклоспорин снижает синтез ПГ, и эта ситуация увеличивает потенциальную опасность НСПП.

Острые лекарственные нефропатии с развитием ОПН могут возникать и при лечении препаратами других групп. Так, при лечении циклоспорином А может развиться как ОКН, так и преренальная быстрообратимая ОПН за счет эндотелинзависимой почечной вазоконстрикции с гипоперфузией клубочков, а также ХТИН. Острую нефроток-сичность ЦсА усиливают аминогликозидные антибиотики, рентгеноконтрастные средства (PKC), НСПП, фуросемид, каптоприл, ципрофлоксацин, амфотерицин В, бисептол, дитоксин.

При лечении ингибиторами АПФ может развиться резкое снижение СКФ вплоть до ОПН. Факторами риска развития ОПН являются двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, тяжелая сердечная недостаточность, нефроангиосклероз, а также поликистозная болезнь почек. Во Франции частота преренальной ОПН, вызванной иАПФ, составляет 2,3 % всех случаев лекарственной ОПН; у пожилых лиц частота выше — от 6 до 23 %.

Заслуживают упоминания тиазиды, фуросемид, фенилин, аллопуринол, ранитидин, ацикловир, способность которых вызывать ОПН (чаще аллергического генеза с развитием ОТИН) мало известна, хотя в литературе описаны десятки подобных наблюдений.

Значительно реже наблюдаются острый лекарственный гломерулонефрит (ГН), иногда с ОПН, нередко с очаговым некрозом клубочков и возможностью хронизации, а также почечные васкулиты после введения сывороток и вакцин, пенициллина, сульфаниламидов, амфетамина, героина.

Описаны случаи быстропрогрессирующего ГН после длительного приема гидралазина, в основном у медленных ацетиляторов, при лечении D-пеницилламином.

При появлении первых признаков острого лекарственного поражения почек необходима срочная отмена препарата. При недостаточной эффективности отмены используются специфические антидоты и экстракорпоральные методы, элиминирующие нефротоксичный препарат.

Для лечения лекарственной внутриканальцевой обструкции проводят интенсивную инфузионную ошелачивающую терапию (бикарбонат натрия, маннитол, изотонический раствор натрия хлорида, глюкоза) с фуросемидом, дополненную аллопуринолом при острой мочекислой нефропатии. С помощью ГД и ПД из крови удаляются низкомолекулярные водорастворимые медикаменты. Для элиминации крупномолекулярных плохо растворимых в воде лекарств используют гемофильтрацию, гемосорбцию, плазмаферез.

К заместительной терапии ГД прибегают при развитии ОПН при наличии соответствующих показаний (см. главу ОПН). При лекарственном ОТИН рекомендуются высокие дозы глюкокортикостероидов — внутрь или в виде пульс-терапии. Лечение стероидами также эффективно при лекарственных иммунокомплексных гломерулонефритах и нефрите в рамках сывороточной болезни.

Если говорить не только о лекарственных, но и — шире — об ятрогенных нефропатиях, то по частоте вызываемой ОПН к НСПП приближаются рентгеноконтрастные средства (РКС). Ведущим механизмом нефротоксичности PKC является нарушение почечной гемодинамики. Усиление тубулярной реабсорбции кальция, активация РААС, увеличение синтеза Тх-А2 и эндотелина способствуют почечной вазоконстрикции, ведущей к гипоксии мозгового слоя почек.

К тяжелому поражению почечных канальцев приводит также прямое токсическое повреждение PKC канальцевого эпителия, связанное с увеличением концентрации цитозольного кальция, а также с гиперурикозурией и гиперок-салурией с последующей внутриканальцевой обструкцией.

Среди причин госпитальной ОПН PKC занимают 3-е место, что составляет 13 % всех случаев госпитальной ОПН с летальностью, достигающей 29 %.

При этом в 70 % случаев наблюдается обратимая, чаще преренальная, ОПН, в остальных 30 % — ренальная ОПН с менее благоприятным прогнозом.

Клинически поражение почек характеризуется ОПН (чаще неолигурической), неселективной минимальной протеинурией. Одновременно, особенно после применения высокоосмолярных РКС, могут развиться гипертонический криз, острая энцефалопатия, дегидратация с повышением вязкости крови. Признаки восстановления функции почек при преренальной ОПН обычно появляются через 8—10 дней. При развитии OKH обнаруживается потеря натрия с мочой, темпы нарастания азотемии выше, а ее длительность больше, чем при преренальной ОПН. Для внутриканальцевой обструкции PKC характерна микрогематурия с кристаллурией (уратной, оксалатной) и олигурическая ОПН. Хронизация с последующим переводом на программный ГД наступает в среднем в 18 % случаев, чаще после олигурической ОПН. Вероятность развития олигурической ОПН и хронизации особенно велика при инсулинзависимом сахарном диабете с диабетической нефропатией, а также при нарушении функции почек. Среди других факторов риска наблюдаются дегидратация, гиперурикемия, гиперурикозурия, миеломная болезнь, застойная сердечная недостаточность, старческая почка. ОПН, обусловленную РКС, следует дифференцировать от множественной эмболии сосудов почек кристаллами холестерина. При этом ОПН развивается у больных с тяжелым атеросклерозом после рентгеноконтрастного сосудистого обследования, часто сопровождается гипертоническим кризом с острой левожелудочковой недостаточностью, острой ишемией мезентериальных артерий, поражением сетчатки и кожи.

Для профилактики нефротоксичности PKC следует применять низкоосмолярные неионогенные препараты (гипак, омнипак, ультра-вист). Перед проведением рентгеноконтрастного исследования целесообразны гидратация путем внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида, назначение антагонистов кальция.

Учитывая трудности разграничения лекарственных поражений почек, протекающих с ОПН, мы считаем, что важнее установить сам факт лекарственной ОПН, так как основным терапевтическим вмешательством является прежде всего отмена препарата (хотя при аллергических нефритах может быть эффективным назначение высоких доз преднизолона). Все же упомянем о некоторых главных дифференциально-диагностических признаках. Диурез при остром канальцевом некрозе и остром интерстициальном нефрите обычно сохранен (неолигурическая ОПН), при остром ГН и обструкции мочевых путей часта олигурия-анурия; экскреция натрия и его экскретируемая фракция при канальцевом некрозе и интерстициальном нефрите обычно повышены (низкое количество натрия в моче говорит против прямого тубулотоксического действия препарата). При остром интерстициальном нефрите часто развиваются другие экстраренальные признаки гиперсенсибилизации: повышение в крови уровня IgE, сенсибилизация Т-лимфоцитов крови к лекарственным препаратам, увеличение экскреции с мочой бета-2-микроглобулина. Выраженная протеинурия характерна для острого TH. Наконец, всегда следует оценивать характер лекарственного препарата и иметь представление о наиболее выраженном механизме его действия.

К хроническим лекарственным поражениям почек относят в первую очередь хронический интерстициальный нефрит и хронический TH; кроме того, лекарства могут приводить к развитию калийпенической почки, синдрома Фанкони, синдрома почечного несахарного диабета, нефролитиаза, ретроперитонеального фиброза.

Хронический лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) может развиться при злоупотреблении анальгетиками, при лечении цисплатиной, литием, сандиммуном.

Анальгетическая нефропатия (АН) развивается у лиц, злоупотребляющих анальгетиками в течение многих лет, характеризуется прогрессирующим течением с частым присоединением сосочкового некроза и постепенным развитием ХПН. При морфологическом исследовании, помимо признаков хронического ИН, выделяют склероз капилляров слизистой оболочки мочевых путей (у 80—90 %), сосочковый некроз (у 15—40 %), фокальный сегментарный гломерулосклероз, опухоли мочевых путей.

Наиболее нефротоксичны смеси анальгетиков, особенно включающие в себя фенацетин. При добавлении к смеси кофеина или кодеина, влияющих на настроение, может наступать психологическая зависимость от препарата. В отдельных случаях АН может развиться и после приема какого-либо одного анальгетика.

В большом исследовании, проведенном в 15 европейских странах, среди 226 больных с АН, диагностированных с помощью компьютернотомографических критериев (см. ниже), 219 больных принимали два и более анальгетика (у 173 из них одним из анальгетиков был фенацетин) в сочетании с кофеином и/или кодеином; у 46 больных, не принимавших фенацетина, нефротоксичность отмечена при сочетании аспирина с парацетамолом, аспирина с пиразолонами, парацетамола с пиразолонами и двух пиразолонов.

Процент населения, регулярно принимающего анальгетики, в большинстве стран неизвестен. По данным некоторых европейских исследований, он колеблется между 3 и 4 %, но с большей частотой их принимают женщины среднего возраста. Так, популяционные исследования, проведенные в Швейцарии, показали, что регулярно употребляют анальгетики 4,4 % мужчин и 6,8 % женщин. Однако АН развивается лишь у части лиц, принимающих эти средства. В Швейцарии в течение 20 лет наблюдались 576 лиц, злоупотреблявших анальгетиками, при этом лишь у 20 из них развилась уремия; риск развития терминальной почечной недостаточности составил 1,7 на 1000 в год.

Механизмы повреждающего действия анальгетиков до сих пор точно не выяснены. Указывают на роль нарушений процессов окисления в эпителии канальцев и в интерстициальной ткани, подавление синтеза локально-почечных ПГ — главных регуляторов медуллярного кровотока в почках, а также на возможность прямого токсического действия лекарств на мозговой слой почки. Имеют значение и генетические факторы, описаны семейные случаи АН.

АН наблюдается чаще у женщин старше 40 лет, страдающих мигренью или люмбалгиями. Для проявления нефротоксичности необходим длительный многолетний прием анальгетиков, что и объясняет развитие АН у больных старшего возраста.

Среди наблюдавшихся нами 13 больных было 11 женщин и двое мужчин в возрасте от 43 до 68 лет. 10 из 13 пациентов принимали различные анальгетические смеси, 3 — анальгин с кофеином. Длительность приема анальгетиков до момента обследования в клинике составляла от 5 до 35 лет, а суммарные дозы — от 4 до 35 кг (в том числе, по приблизительным подсчетам, дозы фенацетина — от 60 г до 11 кг).

АН клинически проявляется полиурией, умеренным мочевым синдромом. В качестве раннего признака (еще в доклинической стадии) рассматривается снижение относительной плотности мочи, обнаруживаемое у всех больных. У 25 % отмечается нарушение ацидификации, а у 10 % — развитие явного почечного канальцевого ацидоза (мышечная слабость, судороги, кальцификация мозгового слоя почки, камни почек, остеодистрофия). Все наши больные предъявляли жалобы на жажду и полиурию. Нередко именно неутолимая жажда и выраженная полиурия заставляют больных с АН впервые обратиться к врачу, что мы и наблюдали у 4 наших пациентов.

Мочевой синдром представлен микрогематурией и умеренной протеинурией. Увеличение гематурии и появление макрогематурии может быть вызвано сосочковым некрозом, сопутствующей инфекцией мочевых путей. В то же время развитие стойкой макрогематурии заставляет думать и о возможности уроэпителиальной карциномы. Появление массивной протеинурии (более 3 г в сутки) указывает на тяжелое поражение клубочков (обычно фокально-сегментарный гломерулосклероз) и является плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о возможности скорого (через 1—2 года) развития терминальной почечной недостаточности (ТПН).

У 70 % больных АН выявляется абактериальная лейкоцитурия, у 30 % — мочевая инфекция (чаще бессимптомная). Из 13 наших больных у 9 отмечена рецидивирующая инфекция мочевых путей. Часто выявляется гиперурикемия. Значительно чаще, чем при других типах хронического ИН, развивается гипертония, которая иногда может приобретать злокачественное течение. Гипертония может сочетаться с солевым истощением (вследствие потери хлорида натрия с мочой). В наших наблюдениях артериальная гипертония диагностирована у 4 больных, причем в одном случае — злокачественного течения.

Некроз почечных сосочков может привести к эпизодам обструктивной ОПН с быстрым спонтанным восстановлением функции почек, рецидивами заболевания с почечной коликой, атаками пиелонефрита. У большинства больных сосочковый некроз протекает бессимптомно (так называемое неполное отторжение некротизированного почечного сосочка) и проявляется умеренным мочевым синдромом. Именно увеличение числа случаев АН ответственно за учащение сосочкового некроза, бывшего достаточно редким в первой половине века.

Причинами развития ОПН, помимо сосочкового некроза с обструкцией, может быть злокачественная гипертония, гипотония из-за развития дегидратации, инфаркт миокарда, желудочно-кишечные кровотечения, острый панкреатит. Обструкция, осложненная инфекцией, может вызвать пионефроз, сепсис.

По данным ряда исследователей, АН диагностируется у 80 % больных в стадии ХПН, у 10 % — при ТПН. ХПН развивается постепенно и прогрессирует медленно. Имеются указания на увеличение частоты и тяжести остеодистрофии у больных ХПН при АН по сравнению с больными хроническим гломерулонефритом.

Высок риск развития злокачественных опухолей мочевых путей. Их находят у 10 % пациентов, злоупотребляющих анальгетиками. Особенно часто встречаются опухоли мочевого пузыря (50 %). Причиной развития уроэпителиальной карциномы считают воздействие N-гидрооксилированных метаболитов фенацетина. Возможно, имеет значение одновременное воздействие курения.

Учитывая широкое применение анальгетиков, часто встречающийся их бесконтрольный прием, трудности диагностики АН на ранних стадиях болезни, необходимо тщательно проводить расспрос больных, обращая особое внимание на факторы риска (мигрень, люмбалгия, суставные боли) и возможное в связи с этим злоупотребление анальгетиками. Снижение относительной плотности мочи и ее ацидификации — самые ранние лабораторные признаки заболевания. Наличие при этом мочевого синдрома позволяет заподозрить АН.

Отличительными особенностями АН являются сочетание стойкой асептической лейкоцитурии с эпизодами почечной колики, сопровождаемой макрогематурией, при отсутствии нефролитиаза, полиурия, уменьшение размеров почек, анемия, не соответствующая тяжести ХПН. При УЗИ почек даже в стадиях далеко зашедшей ПН может быть выявлена типичная картина гирлянд кальцифицированных сосочков вокруг почечного синуса. Изменения сосочков варьируют от отека до дефектов различной степени выраженности. Некротизированные сосочки могут остаться на месте и кальцифицироваться или оторваться в паренхиму почки, проявляясь рентгенологически как дефекты наполнения. Компьютерно-томографическое исследование без контраста выявляет уменьшение размеров обеих почек в сочетании с неровными контурами или кальцификацией сосочков. KT — наиболее адекватный метод диагностического исследования, поскольку позволяет определить наиболее патогномоничный признак заболевания — кальцификацию почечных сосочков.

Биопсия почки малоинформативна и показана лишь при наличии признаков поражения клубочков или сосудов. Важным диагностическим признаком, который может быть обнаружен при цистоскопии, является характерная пигментация треугольника мочевого пузыря. При биопсии слйзистой оболочки этого участка обнаруживают микроангиопатию.

Возможность поражения, кроме почек, других внутренних органов и систем, многочисленность этих внепочечных поражений привели к формулировке понятия «анальгетический синдром». Среди клинических признаков этого синдрома выделяют:

1) поражения желудочно-кишечного тракта (рецидивирующий стоматит, пептическая язва желудка);

2) гематологические (железодефицитная, гемолитическая и макроцитарная анемии, спленомегалия);

3) сердечно-сосудистые (гипертония, генерализованный атеросклероз с возможным стенозом почечной артерии, периферических артерий, сосудов головного мозга, ИБС);

4) нервно-психические расстройства, отмечающиеся у 80—90 % больных и проявляющиеся головной болью, мигренью, личностными нарушениями, психозами; при этом часто отмечается злоупотребление слабительными, психотропными препаратами, алкоголем, курением;

5) влияние на гонадную функцию (бесплодие), токсикоз беременных, тератогенность (?);

6) пигментация кожных покровов больных (бледно-желтый цвет) вследствие наличия в коже вещества, близкого к липофусцину, которая может усиливаться при уремии и развитии сольтеряющего состояния;

7) преждевременное старение.

Нередко именно наличие какого-либо из признаков анальгетического синдрома в сочетании с мочевым синдромом позволяет врачу заподозрить злоупотребление анальгетиками.

Лечение больных АН должно начинаться с полного прекращения приема всех анальгетиков, включая и условно «безопасные», а также НСПП. Проводимые скрининговые анализы мочи у больных АН показывают, что более 85 % пациентов прекращают прием лекарств, однако 10—15 % продолжают принимать их постоянно или эпизодически. Необходим прием большого количества жидкости (не менее 2 л в день). Показаны коррекция метаболического ацидоза и электролитных нарушений, раннее лечение нарушений метаболизма кальция и фосфора.

Во всех ситуациях с наличием факторов риска лекарственного поражения почек следует запретить прием анальгетических смесей. Больным, у которых ранее развивалась ОПН после приема анальгетических смесей или НСПП, эти препараты назначать не следует. В случае возникшей крайней необходимости назначения анальгетического средства препаратом выбора может считаться парацетамол, обладающий наименьшей нефротоксичностью.

J.D. Briggs и E.Jones от имени Научного комитета ERA-EDTA представили в 1999 г. обобщенные данные, касающиеся трансплантации почек в Европе за 1982—1990 гг. у 798 больных АН; их средний возраст составил 53 года. 82 % больных были старше 45 лет; преобладали (72 %) женщины. Выживаемость трансплантата через 8 лет была такой же, как у больных с первичными заболеваниями почек (соответственно 51 и 47 %), однако выживаемость больных была значительно ниже (5-летняя — 83 и 88 %, 10-летняя — 61 и 77 % соответственно).

Более высокую смертность больных АН авторы объясняют более высокой долей больных старшего возраста и значительно более высокой частотой неоплазм (17 и 6 %).

Хронический ТИН может развиваться при лечении цисплатиной (в онкологической практике).

Выраженной нефротоксичностью обладает циклоспорин А (ЦсА, сандиммун), приводящий к развитию своеобразного хронического ТИН (сандиммуновая нефропатия), который развивается как в пересаженной почке, так и в собственных почках реципиента при пересадке сердца, печени и т.д. При применении высоких доз сацдиммуна (10—15 мг/кг) после трансплантации сердца или печени сандиммуновая нефропатия приводит к терминальной уремии на 7—8-м году пересадки у каждого 10-го реципиента; значительно реже наблюдается развитие сандиммуновой нефропатии при применении низких доз препарата — 5 мг/кг. К механизмам хронической нефротоксичности сандиммуна относятся сужение афферентной артериолы, индукция NO-зависимого апоптоза клеток тубулярного эпителия и интерстициального фиброза, стимуляция синтеза трансформирующего фактора роста (TGF-в1) и прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов почек и рецепторы тромбоцитов.

Патогенетическую роль играют также сандиммуновая объем-натрийзависимая гипертония и развивающиеся при длительном лечении сандиммуном метаболические нарушения: гиперурикемия и гипергомоцистеинемия. Сандиммуновая нефропатия чаще манифестирует на 2—4-м году лечения, характеризуется прогрессирующим интерстициальным фиброзом, артериальной гипертонией и медленно прогрессирующей почечной недостаточностью. Реже встречаются облитерирующая артериолопатия с гломерулопатией по типу ФСГС и гемолитико-уремический синдром, отличающиеся трудноконтролируемой гипертонией с высокой протеинурией (без НС) и более быстрыми темпами прогрессирования почечной недостаточности.

Для профилактики нефротоксичности сандиммуна рекомендуют малые и средние дозы препарата с обязательным мониторированием его концентрации в крови. Эффективны и антагонисты кальция. Они корригируют «сандиммуновую» гипертонию и почечную вазоконстрикцию, оказывают положительное влияние на функцию Т-лимфоцитов и фармакодинамику сандиммуна. Применение верапамила, дилтиазема, амлодипина позволяет снизить суточную дозу сандиммуна. Натрийуретический гормон (атриопептид) также рекомендуется для профилактики нефротоксичности сандиммуна.

Такролимус (Т-506), в последние годы с успехом применяемый в трансплантологии при резистентности к сандиммуну, также обладает нефротоксическим эффектом, особенно выраженным при применении высоких доз. При этом «такролимусовая» нефропатия по клиническим и морфологическим признакам сходна с сандиммуновой, хотя реже проявляется гипертонией и гемолитико-уремическим синдромом.

Различные лекарства могут вызывать выраженные канальцевые дисфункции, нередко не сопровождающиеся морфологической картиной ТИН. При лечении препаратами лития (психически больных и больных с диффузным токсическим зобом) поражение почек проявляется почечным несахарным диабетом и канальцевым ацидозом дистального типа, иногда и хроническим ТИН. R.Boton и соавт., проанализировав опубликованные данные о 1172 больных, длительно получавших лечение литием, отметили у 54 % из них снижение концентрационной способности почек с выраженной полиурией. Предполагается, что вызванный литием синдром почечного несахарного диабета связан с накоплением лития в клетках собирательных трубочек, где он взаимодействует с циклическим АМФ, что приводит к ингибиции регуляции транспорта воды антидиуретическим гормоном.

К развитию почечного несахарного диабета могут приводить также амфотерицин В и дифенилгидантоин.

Препараты, вызывающие гипокалиемию различными путями: длительно применяемые слабительные; диуретики, действующие в толстой восходящей части петли Генле (фуросемид, этакриновая кислота) или в начальной части дистальных канальцев (тиазиды) — могут приводить и к развитию калийпенической нефропатии, которая характеризуется снижением почечного кровотока и СКФ, а при длительной и тяжелой гипокалиемии — хроническим ТИН, образованием кист в почечной ткани.

Вторую группу хронических лекарственных нефропатий составляют иммунные гломерулонефриты, развивающиеся в исходе острого лекарственного (а также вакцинного, сывороточного) нефрита или начинающиеся исподволь. Такое постепенное начало, часто с развитием нефротического синдрома, характерно для нефритов, возникающих при лечении препаратами золота, D-пеницилламином, препаратами ртути, висмута, антидиабетическими сульфаниламидами, противосудорожными препаратами, каптоприлом. При этом чаще возникает мембранозный нефрит, хотя возможны и более тяжелые варианты с депозитами на базальных мембранах, но без ЦИК, что заставляет предполагать местное их образование.

«Золотая нефропатия» может развиться не только при парентеральном, но и пероральном лечении препаратами золота. Гистологически характеризуется различными морфологическими вариантами (чаще развивается мембранозный нефрит, реже — минимальные изменения, мезангиопролиферативный ГН), отличается благоприятным естественным течением с полной нормализацией анализов мочи в среднем через 11 мес после отмены препаратов золота. В связи с этим представляется сомнительной целесообразность иммунодепрессивной терапии.

В наблюдениях R.Cattran и соавт. протеинурия отмечена у 9 % больных, леченных D-пеницилламином. Интересно, что «пеницилламиновая» нефропатия развивается чаще у тех больных, у которых ранее отмечалась протеинурия при кризотерапии.

Препараты золота могут вызывать у больных ревматоидным артритом не только типичный нефротический нефрит, но и совершенно другие типы поражений почек — канальцевые дисфункции, острый интерстициальный нефрит (с обнаружением золота в интерстиции при рентгеноструктурном анализе) с почечной недостаточностью, васкулиты почечных сосудов.

Литий, чаще вызывающий канальцевые дисфункции, иногда также приводит к развитию нефротического нефрита. В одном нашем наблюдении у больной маниакально-депрессивным психозом после лечения карбонатом лития значительно улучшилось психическое состояние, но развился HC (при биопсии выявлены минимальные изменения клубочков) с хорошим ответом на терапию ГК.

Лекарства могут индуцировать и другие поражения почек. Так, сульфаниламиды, аллопуринол, триамтерен, фуросемид, соли кремния, гидроокись алюминия при длительном применении могут привести к развитии нефролитиаза. Метизергид, бета-блокаторы, бромокриптин могут индуцировать ретроперитонеальный фиброз.

Таким образом, большинство лекарств могут повреждать почки, любой препарат потенциально нефротоксичен. Отрицательные лекарственные воздействия на почки многообразны, одни и те же лекарства могут повреждать почки различными путями и приводить к разнообразным структурно-функциональным повреждениям. Все же каждому из них свойствен наиболее частый путь повреждения, знание которого позволяет врачу более целенаправленно проводить профилактику почечных лекарственных повреждений.

Для профилактики следует помнить и о факторах риска нефротоксичности. Еще раз напомним, что риск нефротоксического эффекта лекарства велик в старческом возрасте, при обменных заболеваниях (подагра, сахарный диабет, генерализованный атеросклероз), хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, при алкоголизме и наркомании, при хронических заболеваниях почек (особенно при снижении их функции) и после трансплантации.