Эпидемиология, этиология, патогенез пиелонефрита

Пиелонефрит является самым частым заболеванием почек и одной из распространенных болезней инфекционного генеза. Несмотря на разноречивость эпидемиологических данных о распространенности этой болезни в различных возрастно-половых и региональных группах, что зависит от многих факторов, прежде всего от различий в научных интересах и возможностях диагностики, патоморфологические данные о частоте выявления пиелонефрита во время вскрытия характеризуются завидным постоянством, на которое ни время, ни расстояния существенно не влияют. На основании данных вскрытий пиелонефрит выявляют примерно у каждого 12—10-го умершего, будучи в значительном проценте случаев не распознанным при жизни. У лиц пожилого и старческого возраста на вскрытии пиелонефрит выявляют еще чаще — практически у каждого 5-го умершего. Почти в каждом 4-м случае пиелонефрита при вскрытии констатируется его острая или гнойная форма, что свидетельствует о тяжести этой патологии на финальном этапе жизни.

Как и при других заболеваниях инфекционной природы, в их этиологии и патогенезе требуют рассмотрения инфект и его вирулентность, факторы, способствующие инфицированию органа или тканей, характер иммунного ответа макроорганизма с помощью антиген-специфических реакций, фагоцитоза, неспецифических факторов защиты. Ключевые звенья патогенеза пиелонефрита представлены на схеме 15.1.

Пиелонефрит способны вызывать многие виды микроорганизмов, но наиболее частыми возбудителями его являются бактерии, имеющие отношение к микрофлоре кишечника человека — облигатное или факультативное (табл. 15.1).

Ведущими этиологическими агентами, инфицирующими мочевые пути и почки, являются представители семейства Enterobacteriaceae, из которых большая часть приходится на кишечную палочку — около 80 %. Патогенность микроорганизма характеризуется его способностью к адгезии, инвазии и повреждению тканей, а также к пролиферации в среде обитания. Кишечные палочки в отличие от стафилококков способны размножаться даже в нормально функционирующем мочевом пузыре, что может рассматриваться как ключевой момент в патогенезе восходящей инфекции мочевых путей.

Вирулентность бактерий (речь идет также о представителях семейства Enterobacteriaceae) определяется их способностью к феномену «бактериальной адгезии»; наличием у них капсулярных антигенов (К-АГ), подавляющих опсонизацию, фагоцитоз и комплементзависимую бактерицидную активность крови, и эндоплазматических антигенов (О-АГ), вызывающих эндотоксикоз и нарушение нормальной цистоидной функции мочеточников; возможностью вырабатывать факторы, повреждающие эпителий мочевых путей, — цитотоксический некротизирующий фактор 1, гемолизин, аэробактин.

Способность микроорганизмов к адгезии обусловлена наличием у них специализированных органелл — фимбрий (или пилей). Классифицируются эти органеллы по их способности агглютинировать эритроциты различных видов животных и по виду сахаров, предотвращающих агглютинацию. Сейчас изучены фимбрии 1-го типа, чаще ассоциируемые с вызываемым их носителями циститом, Р-фимбрии, чаще ассоциируемые с пиелонефритом, и S-фимбрии. Кроме фимбрий, способность кишечной палочки к адгезии может поддерживать и вырабатываемый ею афимбриальный адгезии 1.

Наиболее вирулентны штаммы кишечной палочки, обладающие маннозорезистентными Р-фимбриями, относящиеся к О-серотипам 2, 6 или 75 и содержащие высокие титры К-АГ, жгутикового Н-АГ и гемолизина.

Основной путь инфицирования мочевых путей и почек — восходящий, уриногенный; гематогенное их инфицирование происходит лишь в 3—5 % случаев, как правило, в ходе системных инфекционных процессов, протекающих с бактериемией. Инфекция мочевых путей (ИМП) поражает преимущественно женщин. Распространенность ИМП в зависимости от возраста составляет: 20 % у женщин 16—35 лет, 35 % — у женщин 36—65 лет, 40 % — у женщин 65 лет и старше; у мужчин эти цифры равны соответственно 1, 20 и 35 %. Частота возникновения острых циститов (ОЦ) у женщин составляет 0,5—0,7 эпизода на 1 женщину в год, у мужчин — 6—8 случаев на 10 000 человек в год. По расчетным данным распространенность ОЦ в России может составлять 26—36 млн случаев в год, а острого пиелонефрита — 0,9—1,3 млн. Соотношение встречаемости ОЦ и острого пиелонефрита приближается к 18:1 .

В норме возможно инфицирование лишь дистального отдела уретры микроорганизмами, колонизующими периуретральную область и промежность. Предварительным условием инфицирования мочевых путей часто является смена микробного пейзажа этих областей, когда дифтероиды, стрептококки и стафилококки, в норме их населяющие, уступают свое место грамотрицательной флоре кишечной группы, преимущественно факультативной. Причины этого явления пока остаются неясными, хотя следует иметь в виду его возможную связь с дисбактериозом кишечника, гормональным дисбалансом, а у пожилых женщин — с повышением pH среды влагалища в результате дефицита эстрогенов с заменой в норме преобладающих там лактобактерий различными энтеробактериями. Применение диафрагм или внутриматочных контрацептивных средств также может нарушать нормальную экологию влагалища. Установлено, что женщины, использующие контрацептивные диафрагмы, чаще подвержены ИМП по сравнению с женщинами, пользующимися другими методами контрацепции.

Следующим этапом является инфицирование мочевого пузыря, свойственное преимущественно женщинам. Попадание бактерий в мочевой пузырь женщин облегчается короткостью женского мочеиспускательного канала и близостью к нему анального отверстия. Полагают также, что массаж влагалища во время полового сношения может способствовать проникновению бактерий в мочевой пузырь. Имеет значение и положение уретрального отверстия женщин во время полового акта, в частности, подчеркивается, что если оно во время акта подвергается давлению, то возрастает возможность возникновения ИМП. Рубцевание девственной плевы может влиять на ориентацию уретрального отверстия, а хирургическая коррекция этой аномалии может снижать наклонность к ИМП. Наличие цервикальных эрозий может быть постоянным источником ИМП. У мальчиков большую роль играет состояние крайней плоти. Известно, что при необрезанной крайней плоти, особенно неопрятной, чаще возникает ИМП. Обсуждаются особенности гидродинамики струи мочи в женской уретре и возможность рефлюкса мочи из уретры в пузырь, повышенная аффинность клеток слизистой оболочки этих отделов к патогенным штаммам кишечной палочки, дефекты локальной выработки IgA-антител против возбудителей.

Третьим этапом является проникновение бактерий в почечные лоханки и далее в ткань почек. Здесь следует обсудить многие факторы, прежде всего те, которые способствуют ретроградному току мочи — рефлюксы мочи.

В последнее время все больше обращают внимание на несоответствие частоты ИМП в популяциях как детей (бактериурию выявляют у 1 % новорожденных и у 1 % девочек школьного возраста), так и молодых женщин (бактериурию находят в 3—10 % случаев), и относительной редкости вызываемой ее ХПН, особенно ТПН. Можно придти к выводу, что сама по себе ИМП редко сопровождается тяжелыми паренхиматозными почечными процессами и последние для своего возникновения требуют дополнительных условий. Одним из главных среди этих условии считают врожденный или приобретенный пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР).

При нормальном развитии мочевой системы ПМР не возникает или возникает редко. Это связано с нормальным функционированием клапанного механизма внутрипузырной части мочеточника, проходящей в стенке мочевого пузыря в косом направлении на протяжении 1—2 см. При этом мышечные волокна мочеточника, имеющие спиралевидное направление для обеспечения его цистоидной функции, во внутрипузырной части приобретают продольную направленность, препятствующую перистальтике мочеточника в этом участке. Сокращение мочевого пузыря приводит к замыканию отверстий мочеточника. ПМР развивается в тех случаях, когда длина внутрипузырной части мочеточника оказывается слишком короткой, при этом, как правило, мочеточник располагается и более латерально (латеральная эктопия мочеточника). С ростом ребенка внутрипузырная часть мочеточника может удлиняться, что повышает состоятельность клапанного механизма, который в итоге может восстановиться полностью. Поэтому врожденный ПМР выявляют у маленьких детей, чаще в возрасте 2—3 лет, и он может полностью исчезать, чаще к 5—6 годам. Если он сохраняется у детей 10—11 лет, то спонтанное прекращение его становится маловероятным.

Распространенность врожденного ПМР составляет примерно 1 случай на 100 детей (у чернокожих детей он наблюдается значительно реже) и имеет тенденцию к семейной агрегации. Предполагается доминантность гена с неполной пенетрацией, есть данные о большей частоте в популяции детей с ПМР таких типов HLA-антигенов, как AW32, В12, В15, А9. Врожденный ВУР может быть одно- и двусторонним. Его обнаруживают у 30—50 % детей с рецидивирующей ИМП, у 85—100 % детей и у 50 % взрослых с хроническим пиелонефритом и рубцовой деформацией почек.

Вторичный ПМР чаще возникает при уретероцеле, наличии клапанов задней уретры, нейрогенном мочевом пузыре, гипертрофических процессах в предстательной железе.

Внутрипочечный рефлюкс (ВПР) — это обратный ток мочи в венозную форникальную систему почки или в почечные канальцы. Он развивается обычно во время мочеиспускания, т.е. относится к рефлюксам высокого давления, и происходит в сложных чашечках почек, расположенных в их полюсах. При уплощении в результате повышенного давления мочи сосочков сложных чашечек (а это требует относительно небольшого повышения давления) угол открытия собирательных трубочек начинает приближаться к прямому, что и облегчает возникновение рефлюкса.

Чаще всего ПМР и ВПР приводят к фокально-сегментарным или генерализованным поражениям паренхимы почек с рентгенологическими признаками ее рубцевания (симптом Ход-сона), а также различным степеням выявляемой каликоэктазии. Это обозначается и как рефлюксная нефропатия (РНП) и как атрофический хронический пиелонефрит (ХП). И хотя считается, что рефлюкс стерильной мочи не должен приводить к рубцовым изменениям почек, есть и противоположные мнения, и до сих пор существуют трудности в разделении этих двух вариантов поражения почек. И лишь убедительная связь рубцевания почки с инфекцией (что доказательно далеко не всегда даже при наличии ИМП) позволяет поставить диагноз ХП.

Другими факторами, предрасполагающими к формированию инфекционного процесса в мочевых путях и почках, являются:

• обструкция мочевых путей, ведущая к появлению остаточной мочи в мочевом пузыре и, следовательно, к облегчению его инфицирования из-за снижения выработки факторов защиты растянутой со сниженным кровотоком слизистой оболочки последнего;

• инструментальные исследования мочевых путей, способствующие их прямому инфицированию;

• беременность из-за косвенного (гиперэстрогенемия и расстройства цистоидной функции мочеточников) и прямого (увеличенная матка) влияния на мочевые пути, ведущего к нарушению оттока мочи;

• сахарный диабет, сопровождающийся нарушением ПК, прогрессирующим гломерулосклерозом, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и, вероятно, иммунной несостоятельностью из-за гликозилирования белков, участников иммунного процесса;

• неинфекционная патология почек (ГН, ИН и др.), вызывающая также нарушение ПК, гломеруло- и тубулоинтерстициальный склероз;

• иммуносупрессивная терапия и связанные с ней изменения иммунитета и неспецифических факторов защиты мочевых путей и организма в целом.

Вместе с тем простого инфицирования мочевых путей и почек недостаточно для реализации в них воспалительного процесса. И слизистая оболочка мочевого пузыря, и структуры почек легко освобождаются от проникшей в них инфекции, если этому не препятствуют дополнительные факторы. Наиболее эффективно инфекционный процесс реализуется в условиях совпадающего по времени проявления вирулентных свойств бактерий, неадекватности иммунного реагирования организма по отношению к конкретным бактериальным антигенам, нарушения уродинамики или внутрипочечной гемодинамики, причем последние нередко инициируются также инфекционным агентом.

Характер инфекционного процесса, по-видимому, в значительной степени зависит от фенотипических особенностей облигатной аутофлоры, выступающей в качестве возбудителей пиелонефрита. Длительное и эффективное сосуществование ее с организмом дает возможность некоторым из этих бактерий, преимущественно кишечной палочке, «обрасти» набором различных гетероантигенов, сходных с рядом аутоантигенов организма, и тем самым приобрести своеобразный «зонтик» иммунологической толерантности. Известно, что примерно половина штаммов кишечной палочки обладают подобными свойствами, позволяющими им «ускользать» от иммунного надзора (феномен бактериальной мимикрии), длительно персистировать в ткани органа, поддерживать вяло текущий, склонный к очагово-гранулематозным изменениям процесс. С наличием общих гетерогенных антигенов у некоторых штаммов кишечной палочки и эритроцитов, определяющих групповые характеристики крови, в частности по системе ABO, связаны известные различия в течении колибациллярного пиелонефрита у лиц с разными группами крови — более стертое у лиц с группой крови 0 и более яркое у лиц с группами В и AB. Вероятно этим обусловлена и способность кишечной палочки к трансформации в L-формы (или другие безоболочечные формы), длительно персистирующие в интерстиции почек и вновь реверсирующие в исходные формы, инициируя обострения процесса. Возможно, указанные обстоятельства определяют и более легкое в целом течение коли-бациллярного пиелонефрита по сравнению с пиелонефритами, вызываемыми другими возбудителями, особенно протеем.

Пиелонефрит, вызванный протеем, протекает чаще тяжело, нередко осложняется полиорганной недостаточностью (печеночно-почечной) и бактериемическим (эндотоксическим) шоком. Предположительно, это можно объяснить тем обстоятельством, что протей, будучи редкой факультативной флорой кишечника, сохраняет свою фенотипическую индивидуальность, не вырабатывает гетероантигенов и не входит в круг бактерий, способных к мимикрии. Более того, появляясь в кишечнике лишь при выраженном дисбактериозе, когда среди условно-патогенной флоры резко возрастает удельный вес штаммов микроорганизмов с патогенными свойствами, блокирующих процесс дезаминирования, способствующих накоплению биогенных аминов (гистамина, серотонина) и тем самым подготавливающих организм к измененному, аллергическому (или правильнее псевдоаллергическому) реагированию, протей в силу высокой антигенности своих эндотоксинов может формировать гиперчувствительный воспалительный ответ с его морфологическими проявлениями в виде альтеративно-деструктивных.

Между этими крайними вариантами, вероятно, следует поместить и все промежуточные варианты формирования воспалительного ответа, определяющего клинические проявления страдания.

Очевидно, что сила и отрегулированность иммунного ответа, т.е. аллергическое, а при бактериальных инфекциях чаще псевдоаллергическое реагирование организма, которое «индивидуально раскрашивает всю заболеваемость человека, придавая ей черты чего-то изменчивого, случайного и даже парадоксального» (И.В.Давыдовский), имеют как генетически детерминированные, так и инволютивно-средовые основы, каждая из которых накладывает свой отпечаток на формирование воспаления.

Сам же воспалительный ответ приобретает свое лицо в многосложном взаимодействии клеточных реакций и межклеточного матрикса (пролиферативных, экссудативных, альтеративных), поддерживаемом многочисленными факторами межклеточных взаимодействий (аутокринных, паракринных, эндокринных), включающих наряду с антигенспецифическими реакциями вазоактивные пептиды, анафилатоксины, комплекс «мембранной атаки» комплемента, интерлейкины, колониестимулирующие факторы роста и другие менее известные факторы.

Таким образом, именно сложные связи между вирулентностью бактерий, путями их проникновения в почки и факторами, способствующими этому, характером иммунного реагирования организма и обстоятельствами, на него влияющими, так же как наличие или отсутствие предсуществующих функциональных или органических заболеваний мочевых путей и почек, формируют особенности возникновения, течения, прогноза пиелонефритов в конкретных случаях.

Труднее обстоит дело с пониманием механизмов хронизации воспалительного процесса и его течения в латентных фазах болезни. Клиническая симптоматика болезни в этих случаях бывает или минимальной, или отсутствует, морфологически же констатируют очаги склероза с маловыраженными клеточными реакциями, которые скорее характеризуют как невоспалительные. Учитывая это, в механизмах прогрессирующего склерозирования почек вне атак пиелонефрита допустимо видеть невоспалительные, а прежде всего гемодинамические, гиперфильтрационные факторы, что сейчас активно обсуждается в приложении к гломерулярным заболеваниям почек.