Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия (ДН) — общее понятие, объединяющее ряд вариантов поражения почек при сахарном диабете, в том числе гломерулосклероз, инфекцию мочевых путей с пиелонефритом и папиллярным некрозом, а также атеросклеротический нефроангиосклероз. Хотя наиболее характерным с исторических позиций для сахарного диабета считаются диабетический гломерулосклероз, описанный впервые в 1936 г. Киммельстилом и Вильсоном, и в меньшей степени инфекционные почечные осложнения, в ряде руководств все чаще для обозначения основных изменений в почках при сахарном диабете используют термин «диабетическая нефропатия», поскольку термин «диабетический гломерулосклероз» отражает далеко зашедшие морфологические изменения у больных данной группы.

Вместе с нейропатией и ретинопатией нефропатия относится к наиболее тяжелым проявлениям распространенной диабетической микроангиопатии — грозного осложнения сахарного диабета, привлекающего внимание многочисленных исследователей. Именно в сочетании с другими вариантами микроангиопатии, особенно с ретинопатией, возникает нефропатия. Диабетическая нефропатия у ряда больных определяет прогноз, особенно у лиц, страдающих диабетом 1-го типа — инсулинзависимым диабетом, при котором частота поражения почек составляет 40 %, а смерть от уремии возникает у 48 % больных этим вариантом диабета в возрасте до 20 лет. Поражение почек у больных сахарным диабетом является причиной смерти значительно чаще, чем другие висцеральные поражения.

При развитии нефропатии у 80 % больных инсулинзависимым диабетом смерть наступает от уремии и только у 20 % — от инфаркта миокарда и других причин. Вот почему, по-видимому, среди причин ХПН, требующей лечения перитонеальным диализом или гемодиализом, частота диабетической нефропатии составляет 17 % в Европе, 36 % — в США, 28 % — в Японии.

Таким образом, проблема диабетической нефропатии остается одной из ведущих не только в эндокринологии, но и в нефрологии.

Частота выявления ДН находится в тесной зависимости от длительности сахарного диабета. Эта зависимость более изучена у больных диабетом типа 1, поскольку этот вариант диабета, как правило, имеет более точное время своего дебюта. По данным Ch. Hasslacher и др., частота развития ДН у больных с длительностью диабета типа 1 до 10 лет составляет 5—6 %, до 20 лет — 20—25 %, до 30 лет — 35—40 %, до 40 лет — 45 %. При длительности заболевания более 35—40 лет, если нефропатия еще не развилась, вероятность ее возникновения крайне мала (не превышает 1 % новых случаев в год), что свидетельствует об определенной защищенности этих больных (возможно, генетической) от патологического воздействия метаболических факторов на почки. Максимальный пик развития нефропатии приходится на сроки от 15 до 20 лет существования сахарного диабета.

При сахарном диабете типа 2 (инсулиннезависимом) прослеживается такая же, как и при диабете типа I, зависимость частоты развития диабетической нефропатии от длительности заболевания, составляющая 7—10 % у больных с длительностью диабета не более 5 лет, 20—35 % — у пациентов, страдающих диабетом в течение 20—25 лет, и 50—57 % — при более длительных сроках заболевания.

Диагностика. Учитывая тяжесть и быстрое прогрессирование уже возникших изменений почек, необходимость своевременной диагностики возможно более ранней стадии поражения почек представляется чрезвычайно важной. Поскольку на ранних стадиях диабета, еще до возникновения клинических признаков нефропатии, обнаруживается ряд функциональных и морфологических признаков поражения почек, в 1983 г. была предложена новая классификация стадий развития диабетической нефропатии, в которой выделяется «доклиническая» (бессимптомная) стадия развития патологии почек при диабете (табл. 23.1).

Клиническая картин а. Как видно из табл. 23.1, протеинурия — первый клинический признак патологического процесса в почках — появляется лишь на IV стадии развития ДН. Первые же три стадии протекают бессимптомно и клинически не выявляются (так называемая доклиническая стадия ДН). Наиболее надежным диагностическим маркером этой стадии является микроальбуминурия (МАУ), т.е. экскреция альбумина с мочой, превышающая нормальные значения, но не достигающая степени протеинурии. Диапазон МАУ составляет от 30 до 300 мг/сут, или от 20 до 200 мкг/мин. Выявление МАУ у больного сахарным диабетом типа 1 с вероятностью 80 % свидетельствует о том, что в ближайшие 5—7 лет у него разовьется протеинурия (т.е. клиническая стадия ДН).

Драматизм диабетического поражения почек заключается в том, что только первые три (бессимптомные) стадии ДН могут быть обратимыми при тщательной и рано начатой коррекции гипергликемии: нормализуются внутрипочечная гемодинамика и объем почек, исчезает МАУ и даже подвергаются обратному развитию структурные изменения клубочков. Появление же протеинурии говорит о том, что уже около 50— 75 % клубочков склерозировано и процесс в почках принял необратимый характер. С момента появления протеинурии при сахарном диабете скорость клубочковой фильтрации (СКФ) начинает снижаться с математически рассчитанной величиной, составляющей 1 мл/мин в месяц (или около 10 мл/мин в год), что приводит к развитию терминальной почечной недостаточности уже через 7—10 лет с момента выявления стойкой протеинурии. На этой стадии даже самая тщательная коррекция нарушений углеводного обмена уже не способна остановить или существенно затормозить столь быстрое прогрессирование ДН.

Прогностически тяжелым клиническим признаком ДН является НС, развивающийся в 10— 15 % случаев. HC обычно возникает постепенно, имеет все характерные клинико-лабораторные признаки, у части больных отличается рано возникающей резистентностью очень выраженных отеков к мочегонным препаратам. В отличие от HC другой этиологии при диабетической нефропатии с развитием HC обычно снижается СКФ, отеки сохраняются, несмотря на развитие ХПН (что часто наблюдается и при амилоидозе).

У больных сахарным диабетом отмечается склонность к инфекции мягких тканей конечностей, туберкулезу, кандидамикозам, но особенно к инфекции мочевых путей; она может быстро распространяться, приводить к пиелонефриту и апостематозному нефриту или папиллярному некрозу, которые следует иметь в виду при наличии стойкой лихорадки, болей в пояснице, особенно почечной колики с отхождением некротических масс, иногда закупоривающих мочеточник, что может привести к развитию прогностически неблагоприятной ОПН. Внутривенная урография обнаруживает характерные для папиллярного некроза изменения чашечек («изъеденные молью»),

У больных диабетической нефропатией всегда имеется та или другая степень ретинопатии, возникновение которой закономерно в рамках генерализованной диабетической микроангиопатии. Нередко встречается и распространенное атеросклеротическое поражение артерий, что при наличии артериальной гипертонии значительно повышает частоту ИБС, поражения магистральных периферических сосудов.

Следует отметить, что внезапное развитие НС, особенно у молодых пациентов, страдающих диабетом, при отсутствии четких данных о предшествующем нарушении функции почек, не должно автоматически связываться только с диабетом. Известны описания развития у больных диабетом HC в связи с минимальными изменениями и хорошим эффектом от лечения ГК и сочетания диабета с постстрептококковым нефритом, нефритом с полулуниями и другими вариантами нефрита. Поэтому весьма целесообразным, особенно в неясных случаях, следует считать проведение пункционной биопсии почки, которая особенно показана:

? при развитии протеинурии ранее чем через 5 лет от дебюта инсулинзависимого сахарного диабета;

? при чрезвычайно быстром нарастании протеинурии или внезапном появлении нефротического синдрома;

? при стойкой микро- или макрогематурии;

? при отсутствии ретинопатии и полинейропатии на фоне выраженной протеинурии.

Патогенез. Механизмы развития поражения почек при сахарном диабете до конца не ясны. Имеющиеся гипотезы патогенеза, естественно, связаны с существующими представлениями о патогенезе диабета в целом и развивающейся вместе с основной болезнью генерализованной микроангиопатии.

Наиболее распространенной концепцией патогенеза является метаболическая, согласно которой все варианты поражений при сахарном диабете, в том числе и сосудов, их базальной мембраны, связаны с первичным расстройством липидного, гликопротеинового, белкового и углеводного обмена вследствие полной или частичной недостаточности инсулина.

Механизм повреждающего воздействия гипергликемии на органы и ткани при сахарном диабете связывают по крайней мере с тремя процессами:

? неферментным гликозилированием белков и липидов, что приводит к нарушению их структуры и функции;

? активацией полиолового пути обмена глюкозы, приводящего к накоплению сорбитола в клетках органов-мишеней и их осмотическому отеку;

? прямой глюкозотоксичностью, связанной с активацией фермента протеинкиназы С, вызывающей пролиферацию клеток и ангиогенез.

С метаболической гипотезой патогенеза диабетической нефропатии тесно связана гемодинамическая концепция развития патологии почек, объясняющая формирование диабетического гломерулосклероза нарушением внутри-почечной гемодинамики, т.е. развитием внутри-клубочковой гипертонии (высокого гидростатического давления внутри капилляров клубочков) и гиперфильтрации (высокой скорости клубочковой фильтрации).

Генетическая теория связывает развитие ДН с различными наследственными и генетическими факторами (в частности, с наличием наследственной предрасположенности к артериальной гипертонии; генетического дефекта трансмембранного транспорта катионов; с полиморфизмом генов, регулирующих синтез ангиотензинпревращающего фермента, и др.).

В то же время иммунологическая теория развития диабетической нефропатии, интенсивно изучавшаяся в 70—80-е годы, не получила достаточного подтверждения. Так, в исследовании E.Mathiensen и соавт. (1984) больных сахарным диабетом, включавшем 50 больных сахарным диабетом типа 1 с клинической картиной ДН и 20 больных без ДН, не было выявлено взаимосвязи циркулирующих иммунных комплексов или активации системы комплемента с развитием ДН. Антигены, иммунореактивные к базальной мембране клубочков, были обнаружены только у 1 из 50 больных с ДН. He получено также убедительных данных и о роли контринсулиновых антител в генезе поражения почек при сахарном диабете. Титр антител к инсулину был одинаков у больных с ДН и без нее.

Морфологические изменения, характерные для поражения почек при сахарном диабете, хорошо изучены как на светооптическом, так и электронно-микроскопическом уровне при уже выраженном интеркапиллярном гломерулосклерозе; более ранние стадии диабетической нефропатии исследованы меньше. Наиболее значительным изменениям подвергаются сами клубочки, а также артерии и артериолы почек. Помимо утолщения базальной мембраны, отмечают 4 вида поражений: это узловатая и диффузная формы гломерулосклероза, «капсульные капли» и «фибриноидные шапочки» (экссудативная форма). В настоящее время общепризнано, что из всех морфологических вариантов поражения почек патогномоничными для диабетической нефропатии являются изменения типа узловатого гломерулосклероза, которые возникают вследствие увеличения мезангиального матрикса.

Расширение мезангиального матрикса начинается еще на самых ранних (клинически неуловимых) стадиях диабетической нефропатии, причем этот процесс, как правило, наиболее выражен в области «рукоятки» клубочка, т.е. в месте соприкосновения мезангия с приносящей и выносящей артериолами клубочков. Именно в этом месте создается максимальный градиент внутриклубочкового гидростатического давления и развивается внутриклубочковая гипертония. Морфологические изменения мезангиального матрикса в области рукоятки клубочков подтверждают роль внутриклубочковой гипертонии в развитии диабетической нефропатии.

В отличие от двух форм гломерулосклероза так называемые «капсульные капли» (гомогенные различных размеров массы, располагающиеся между базальной мембраной и эпителием капсулы клубочка) и «фибриноидные шапочки» (эозинофильные липидосодержащие образования в просвете капиллярных петель клубочков) не являются специфичными морфологическими признаками диабетической нефропатии, но их обнаружение, как и «гликогеновый нефроз» с атрофией канальцев, свидетельствует о тяжелом характере поражения почек.

Выраженные изменения находят в артериях и артериолах клубочков, при этом сочетание артериолосклероза с гиалинозом настолько характерно для диабетической этиологии сосудистого поражения, что R.H. Heptinstall считает их одним из маркеров диабетической нефропатии даже при отсутствии заметных клубочковых изменений.

Изменения интерстициальной ткани почек при сахарном диабете не носят специфического характера и характеризуются утолщением тубулярных базальных мембран, развитием диффузного фиброза интерстиция, атрофией канальцев. Ряд авторов утверждают, что тубуло-интерстициальные изменения почечной ткани даже предшествуют склеротическим изменениям клубочков при сахарном диабете. Вопрос о том, что является первичным при развитии диабетической нефропатии — изменения клубочков или канальцев, остается открытым. Большинство исследователей придерживаются мнения, что клубочковые и интерстициальные изменения, как и гиалиноз артериол, развиваются одновременно и параллельно.

Иммунофлюоресцентные исследования выявляют обычно диффузные линейные отложения IgG вдоль базальной мембраны, клубочков (БМК); нередко в этих депозитах можно обнаружить другие компоненты плазмы — IgM, IgA, фибриноген, альбумин, церулоплазмин, что до последнего времени считалось отличительной чертой линейных отложений при диабете в сравнении с анти-БМК-антительными заболеваниями (синдром Гудпасчера). В настоящее время отсутствие антительной против БМК активности при сахарном диабете доказано и более прямым путем — элюаты из депозитов почек при диабетической нефропатии не обладают сродством к БМК.

Профилактика диабетической нефропатии — эффективная и стабильная коррекция метаболических изменений, характерных для сахарного диабета. Контроль уровня гликемии является основной проблемой при лечении диабетической нефропатии, поэтому важная роль отводится диете и использованию инсулина.

При выраженной диабетической нефропатии пероральные сахароснижающие препараты (из группы сульфанилмочевины или бигуанидов) отменяют и больных переводят на терапию инсулином.

Наиболее крупным и важным исследованием, подтвердившим возможность предотвращения развития диабетической нефропатии при идеальной компенсации углеводного обмена, явилось исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Study), проведенное в 29 центрах США в период с 1984 по 1993 г. [the Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group]. В это исследование включены 1441 больной ИЗСД, из них 726 — без каких-либо признаков диабетических микроангиопатий (с нормоальбуминурией и неизмененными сосудами сетчатки) и 715 больных с диабетической нефропатией различной степени выраженности. Результаты исследования оказались более чем убедительны. Через 9 лет наблюдения у хорошо компенсированных больных, у которых гликозилированный гемоглобин не превышал 7,2 % (норма до 6,4 %), риск развития микроальбуминурии был на 34 %, а протеинурии — на 43 % ниже, чем в группе плохо компенсированных больных (гликозилированный гемоглобин — HBAlc — более 8,5 %).

Лечение. Активное лечение диабетической нефропатии необходимо начинать на стадии микроальбуминурии. Основными принципами лечения на этой стадии, помимо оптимальной компенсации углеводного обмена, являются нормализация внутрипочечной и системной гипертонии. С этой целью среди медикаментозных препаратов предпочтение отдают ингибиторам АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.). Основным показанием к назначению этих препаратов служит стойкая микроальбуминурия даже при нормальном уровне системного АД. Доказано, что именно эти препараты обладают наиболее выраженным нефропротективным эффектом у больных сахарным диабетом.

На стадии клинически выраженной диабетической нефропатии, характеризующейся развитием протеинурии, артериальной гипертонии, снижением скорости клубочковой фильтрации, гиперлипидемией с преобладанием атерогенных фракций липидов, основными принципами лечения являются:

• низкобелковая и бессолевая диета: ограничение употребления животного белка до 0,6—0,7 г/кг в сутки и ограничение соли до 3—5 г/сут;

• нормализация артериального давления (так же как и на III стадии ДН, предпочтение отдают ингибиторам АПФ). Могут применяться и другие антигипертензивные препараты: антагонисты кальция, селективные бета-блокаторы;

• коррекция гиперлипидемии: соблюдение гиполипидемической диеты. При повышении общего холестерина более 6,5 ммоль/л (норма до 5,2) и триглицеридов сыворотки более 2,2 ммоль/л (норма до 1,7) рекомендуется присоединение лекарственных средств, нормализующих липидный спектр крови.

Исходя из многообразия патогенетических механизмов развития ДН, в настоящее время ведутся поиски новых возможных путей профилактики и лечения этого осложнения сахарного диабета. Наиболее перспективными из них являются применение препаратов, воздействующих на биохимические и структурные изменения базальных мембран капилляров клубочков почек.

В частности, длительное воздействие гипергликемии приводит к снижению синтеза гликозаминогликанов (а именно гепарансульфата), составляющих основу структуры базальных мембран клубочков и обеспечивающих селективную проницаемость клубочкового фильтра для белков. Утрата этих соединений сопровождается развитием неселективной протеинурии. В настоящее время апробирован и разрешен к применению в клинической практике препарат из группы гликозаминогликанов сулодексид, представляющий собой гепариноподобное соединение. Этот препарат, не влияя на свертывающую систему крови, способен повышать содержание гепарансульфата в мембранах клубочков, восстанавливать селективную проницаемость почечного фильтра и предотвращать развитие склеротических процессов в ткани почек. Максимальная эффективность этого препарата отмечается при его раннем применении — на стадии микроальбуминурии.

Для достижения хорошего эффекта (более длительной выживаемости) у больных сахарным диабетом желательно начинать заместительную диализную терапию при СКФ не меньше 10 мл/мин (креатинин сыворотки крови не выше 600 мкмоль/л), т.е. гораздо раньше, чем при поражении почек недиабетического генеза. Это связано с тем, что чем выраженнее степень почечной недостаточности, тем тяжелее общее соматическое состояние больного сахарным диабетом вследствие галопирующего прогрессирования всех микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета.

Выживаемость больных сахарным диабетом, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, схожа и составляет (по данным США на 1994 г.) через 1 год — 85 %, 2 года — 55—65 %, 3 года — 40—45 %.