Возрастные особенности гломерулонефрита у детей

26.01.2018
Терминология, этиология, патогенез. Острый нефрит — спорадическое, диффузное остроманифестирующее заболевание почек, проявляющееся гематурией, гипертонией и нефритическими отеками. Заболевание имеет связь со стрептококковой инфекцией зева или кожи, склонность к циклическому течению. Развивается у детей через 2—3 нед после ангины, через 3—4 нед после импетиго. Обязательно выражен синдром гематурии; отеки и гипертензия отмечаются в 90 и 80 % случаев соответственно. Острый нефрит в экономически развитых странах в последние годы встречается довольно редко. По данным А.В. Папаяна и соавт., острый нефрит у детей в нашей стране вновь регистрируется значительно чаще, чем в два предыдущих десятилетия.

Гломерулонефрит диффузный — клинический термин, употребляемый в детской нефрологии, подчеркивающий наличие двустороннего абак-териального иммунного воспаления в почечной ткани с преимущественным первичным поражением гломерул. Термин «гломерулонефрит первичный» подчеркивает самостоятельность почечного поражения, вне зависимости от системного заболевания.

Гематурическая форма гломерулонефрита — клиническое определение, подчеркивающее преобладание в мочевом осадке эритроцитов. К этой клинической группе относится и болезнь Берже, выделение которой происходит после иммунофлюоресцентного исследования почечного биоптата, выявляющего IgA-свечение.

Нефротическая форма гломерулонефрита — в клиническом аспекте у детей имеет несколько терминологических эквивалентов, наиболее распространенный — нефротический синдром с минимальными изменениями в гломерулах.

Смешанная форма гломерулонефрита — термин, употребляемый в педиатрической нефрологии для тяжело протекающего нефрита с выраженными гипертензионным, отечным и мочевым синдромами, включающими гематурию. Морфологической основой являются склерозирующие варианты патологии.

Выделение клинических форм, активности и вариантов течения заболевания было предложено Г.Н. Сперанским и соавт. и дополнено М.С. Игнатовой и Ю.Е. Вельтищевым. Термин «активность» подразумевает клиническую выраженность воспалительного процесса в почках. Выделяют I степень активности, подразумевающую наличие только мочевого синдрома; II степень, при которой наряду с мочевым синдромом присутствуют обменные нарушения, пастозность тканей, склонность к повышению АД; III степень активности — это выраженная гипертензия, нефритические и/или нефротические отеки, мочевой синдром вплоть до макрогематурии, отчетливые обменные нарушения.

По характеру течения заболевания выделяют острый (циклический), затяжной, волнообразный, торпидно-прогрессирующий, латентный TH. Термины «затяжное», «волнообразное», «торпидно-прогрессирующее», «латентное» течение эквиваленты термину «хронический гломерулонефрит». В диагнозе также указывается состояние почечных функций, начиная с минимальных почечных нарушений, определяемых при нагрузочных тестах, — парциальные нарушения (ПН1). При прогрессировании нефрита с появлением тубулярных и гломерулярных дисфункций речь идет о ПН2а и ПН26, последние являются ранней стадией ХПН.

Гематурическая форма гломерулонефрита может развиться у ребенка, начиная с дошкольного возраста. Наиболее часто нефротическая форма ГН возникает в возрасте 2—4 лет. Смешанная форма ГН чаще развивается в препубертатном или пубертатном периоде.

Четкой корреляции между клиническим и морфологическим вариантом ГН у детей нет. Правда, для гематурической формы более свойствен мезангиопролиферативный вариант, для нефротической — минимальные изменения и фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), при смешанной форме ГН встречаются все гистологические варианты ГН, кроме минимальных изменений. Как правило, при смешанной форме ГН выражен тубулоинтерстициальный компонент.

ГН у детей чаще связан со стрептококковой инфекцией. IgA-нефропатия, нефротическая и смешанная формы ГН могут зависеть от вирусного инфицирования. В последние годы все чаще приходится наблюдать сочетанное поражение печени и почек при HBs-инфекции. Наиболее неблагоприятным в прогностическом отношении оказывается ГН у детей, у которых при морфобиоптическом исследовании в гломерулах обнаружены антигены простого герпеса I типа.

У детей ГН чаще бывает иммунокомплексным. Однако при нефротической форме развивается в ряде случаев патология, связанная с реакцией гиперчувствительности немедленного типа. Это свойственно нефротическому синдрому с атопией. Чрезвычайно редко ГН у детей связан с наличием антител к БМ гломерул.

Прогностически наиболее неблагоприятны у детей ФСГС и различные клинико-морфологические варианты при сочетании ГН со структурным почечным дизэмбриогенезом, включая гипопластическую дисплазию.

Нефротический синдром (НС) как клинический симптомокомплекс типичен для детей. Существует множество классификаций НС.

В педиатрической практике целесообразно пользоваться модифицированной классификацией М.П. Матвеева и G. Arneil.

Нефротический синдром подразделяют на следующие формы:

• врожденный, который включает в себя финский тип:

— семейный, связанный с мутацией гена, картированного на 1-й хромосоме;

— при синдроме Дэнис — Драша (НС, гермафродитизм и нефробластома), зависящем от мутации гена WTl (ген опухоли Вильмса).

• первичный: а) синоним «нефротической формы ГН», для которого характерны минимальные изменения в гломерулах, но могут наблюдаться ФСГС, мезангиопролиферативный ГН.

• вторичный: б) при других формах ГН, который может возникать:

— при системных болезнях соединительной ткани и сосудов;

— врожденных инфекциях (сифилис, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция);

— хронических инфекциях (туберкулез, малярия, СПИД);

— тромбозе почечных вен;

— структурном почечном дизэмбриогенезе;

— хромосомных болезнях (синдром Орбели, болезнь Дауна и др.);

— ожоговой болезни;

— амилоидозе;

— редких синдромах (саркоидоз, синдром Клиппеля — Триноне и др.).

У многих больных при HC с атопией рецидивы возникали после контакта с причиннозначимым аллергеном. Так, в одном из наших наблюдений у девочки с 3 лет отмечался часто рецидивирующий НС, обострения которого развивались во время весеннего цветения трав. При элиминации аллергенов (девочку ежегодно на протяжении 6 лет вывозили в другую климатическую зону) рецидивов HC не было. Новая встреча с теми же аллергенами в 12 лет сопровождалась тяжелым обострением HC с высокими показателями IgE крови и мочи.

Лечение гломерулонефритов. В острый период заболевания вне зависимости от формы гломерулонефрита ребенку рекомендуется постельный режим с ограничением в диете поваренной соли. Стол с резким ограничением животного белка может назначаться больным детям только на период выраженной гипертонии и распространенных отеков.

Лечение острого постстрептококкового нефрита предусматривает строгое соблюдение постельного режима, гипохлоридного стола, использование гипотензивных и диуретических препаратов до исчезновения гипертензии и отеков. Обязательность выполнения указанных мероприятий связана с возможностью развития эклампсии и почечной недостаточности острого периода (вариант ОПН), которые, по данным А.В. Папаяна, могут возникнуть в 2 и 5 % случаев соответственно. На срок 1,5—2 мес назначают антибактериальную терапию. При наличии хронического тонзиллита и/или аденоидита рекомендуется к концу второго месяца болезни проведение оперативной санации указанных очагов инфекции под контролем антибиотиков и антигистаминных средств. При гематурии, сохраняющейся более 2 мес, рекомендуется назначение препаратов 4-аминохинолинового ряда в дозе 5—10 мг/кг массы ребенка на срок до 6 мес. Одновременно применяют курантил в дозе 5 мг/кг. Лечение гепарином проводят при наличии признаков гиперкоагуляции в первые месяцы болезни.

В тех случаях, когда не наблюдается циклического развития болезни, ориентировочно через 6 мес рекомендуется проведение морфобиоптического исследования, и при наличии мезангиопролиферативного иммунопозитивного ГН может быть назначен азатиоприн в дозе 1,5—3 мг/кг в сутки на срок 6—8 нед с последующим переходом на поддерживающую половинную дозу на срок не менее года. Эта терапия оказывается эффективной при ее назначении через 6—12 мес от начала заболевания.

При гематурической форме гломерулонефрита терапия близка тому, что рекомендуется при остром постстрептококковом нефрите. Уже в первые недели заболевания используют антиагреганты и антикоагулянты. Редко назначают резохин или аналоги, а в сроки 6—8 мес от начала заболевания при отсутствии циклического течения болезни рекомендуется назначение азатиоприна в вышеуказанных дозах.

При нефротической форме гломерулонефрита, т.е. при наличии у ребенка нефротического синдрома без гематурии или с минимальной гематурией, назначают преднизолон в дозе 2 мг/кг в сутки на срок 4—8 нед. При исчезновении отеков, протеинурии, повышении альбумина крови (т.е. если больной оказывается гормоночувствительным) рекомендуется перевести его на лечение преднизолоном в дозе 1,5 мг/кг в сутки. Эту дозу препарата используют через день (альтернирующий курс) на протяжении 8 нед. Преднизолон применяют в утренние часы (до 11 ч утра) и отменяют либо быстро, либо постепенно на протяжении полугода. Это зависит от сохраняющихся признаков активности ГН, сопутствующих заболеваний, быстроты развития ремиссии. При пролонгированной отмене преднизолона дозу препарата постепенно уменьшают и перед отменой чаще используют прерывистый курс (3 дня — прием преднизолона, 3—4 дня — интервал).

При рецидивах HC преднизолон назначают в дозе 2 мг/кг в сутки ежедневно в течение не менее 2 нед. Критерием для перехода на меньшую дозу препарата является исчезновение протеинурии при трехкратных ежедневных анализах в течение 3 дней. Вслед за этим преднизолон рекомендуется назначить в дозе 1,5 мг/кг в сутки альтернирующим курсом продолжительностью 4 нед, а затем постепенно отменить на протяжении 2 нед. Если рецидивы частые (возникают 4 раза и более в год), то, кроме преднизолона, используют цитостатики. С наибольшим эффектом применяют алкилирующие агенты: хлорбутин и циклофосфан. Назначая цитостатики, следует придерживаться курсовой дозы препарата; для циклофосфана — 200—250 мг/кг, для хлорбутина — 8—11 мг/кг. При увеличении этих доз повышается риск осложнений: угнетение гемопоэза, появление гонадотоксичности, восприимчивости к инфекциям, онкогенного эффекта. Хлорбутин или циклофосфан применяют одновременно с преднизолоном в дозе 1—1,5 мг/кг в сутки альтернирующим курсом на протяжении 8 нед. Ежедневная доза хлорбутина — 0,2 мг/кг в сутки, циклофосфана — 2,5 мг/кг в сутки.

Больному ребенку с гормонозависимым HC курс цитостатиков продлевают до 12 нед, отдавая предпочтение циклофосфану. Обязательно назначают поддерживающую терапию стероидами. При таком виде терапии у 2/3 больных отмечается стойкая ремиссия — более двух лет после отмены преднизолона.

При нефротическом синдроме с атопией вместо преднизолона может быть использован целестон, обладающий большим антиаллергическим действием. Для получения ремиссии нами совместно с Е.С. Москалевой были использованы кромолин-натрий (интал) или кетотифен (задитен) в возрастных дозировках на протяжении месяца. У большинства детей отмечалась ремиссия, правда, нестойкая. Для получения стойкой клинико-лабораторной ремиссии проводили лечение преднизолоном и цитостатиками в вышеуказанных дозировках. Рекомендуется назначать задитен детям при наличии HC с атопией на период постепенной отмены преднизолона и в течение нескольких дней после его отмены.

Лечение гормонорезистентного нефротического синдрома и смешанной формы гломерулонефрита имеет много общего. Обычно лечение проводят после морфобиоптического исследования почечной ткани и установления гистологического варианта патологии. Используют трех-, четырех- и в некоторых случаях пятикомпонентное применение препаратов. К ним относятся антикоагулянты, антиагреганты, глюкокортикоиды, цитостатики и в ряде случаев иммуномодуляторы типа реаферона. Лечение при гормонорезистентном НС, при нефротической и смешанной формах ГН различается тем, что при последней в связи с большей выраженностью гипертензионной реакции, еще до глюкокортикоидной терапии, требуется использование гипотензивных средств (см. выше).

До назначения иммуносупрессантов проводят активную диуретическую терапию, включающую инфузионное введение реополиглюкина, лазикса, 20 % альбумина. У детей с наиболее тяжелым течением гломерулонефрита перед назначением иммуносупрессантов может быть осуществлен плазмаферез, что, по нашим данным, способствует эффективности иммуносупрессантов.

В настоящее время наиболее популярны два вида активной терапии гормонорезистентного HC при нефротической и смешанной формах ГН. Первый вариант — использование циклофосфана одновременно с поддерживающей дозой преднизолона в дозе 1—1,5 мг/кг в течение 48 ч. Циклофосфан может назначаться внутрь по 2,5 мг/кг в сутки в течение 14 нед или внутривенно по 12—17 мг/кг 1 раз в месяц. Второй вариант — использование метилпреднизолона в дозе до 30 мг/кг внутривенно первые 2 нед 3 раза в неделю, следующие 7 нед — 1 раз в неделю с одновременным альтернативно используемым преднизолоном внутрь (2 мг/кг за 48 ч). В следующие 8 нед больной ребенок получает метилпреднизолон 1 раз в 2 нед, а дозу перорально используемого преднизолона уменьшают до 1,5 мг/кг за 48 ч. Последующие 8 мес метилпреднизолон применяют 1 раз в месяц и, наконец, последние 8 мес — 1 раз в 2 мес. В это же время постепенно отменяют и преднизолон, назначаемый внутрь.

Накопленный нами опыт использования плазмафереза позволяет рекомендовать модификацию вышеуказанных методов терапии следующим образом. Проводят 3 курса плазмафереза с удалением плазмы в общем объеме до 45 мг/кг с замещением 10 % альбумином и реополиглюкином. При необходимости плазмаферез может быть повторен через 3—4 нед. С первого дня лечения больные дети получают преднизолон в дозе 2 мг/кг в сутки ежедневно в течение около 3 нед, а затем альтернативным курсом. После 2 и 3 сеансов плазмафереза в тот же день внутривенно вводят циклофосфан в дозе 10 мг/кг или метилпреднизолон в дозе до 30 мг/кг. В наиболее тяжелых случаях применяют метилпреднизолон и циклофосфан. В дальнейшем лечение проводят по принципам, указанным выше. При таком лечении у ряда больных получен эффект, которого не было без применения плазмафереза (рис. 26.3).
Возрастные особенности гломерулонефрита у детей

Сравнительно новый вариант лечения гормонорезистентного HC — это использование циклоспорина А. Опыт его применения при гормоночувствительном HC уже известен. Его начали применять при гормонозависимом и гормонорезистентном НС. В настоящее время мы располагаем совместно с Э.Г. Курбановой опытом успешного применения циклоспорина А (ЦсА) у 25 детей с индивидуальным подбором дозы, которая в среднем составила 5—6 мг/кг в сутки; при этом мы ориентировались на содержание препарата в крови на уровне 80—150 нг/мл. Первые 1—2 мес ЦсА применяли одновременно с преднизолоном в дозе 1 мг/кг в сутки альтернирующим курсом, затем преднизолон постепенно отменяли, а ЦсА при его эффективности использовали 6—12 и даже 18 мес. Противопоказания к назначению ЦсА детям с HC являются:

• неконтролируемая гипертония;

• повышение креатииина крови до уровня более 130 мкМ/л;

• нарушение функции печени с повышением уровня трансаминаз в 2 раза.

Продолжается поиск средств, которые могут помочь детям с гормонорезистентным НС. Ребенку 12 лет с НС, резистентным ко всем видам иммуносупрессивной терапии, нами было проведено лечение человеческим иммуноглобулином — октагамом. Препараты человеческого иммуноглобулина используются при иммунодефицитных и аутоиммунных заболеваниях, в том числе при волчаночном нефрите, однако есть лишь единичные наблюдения по его применению детям с НС. Нами использован курс лечения в виде 3 инфузий по 350 мг/кг на 48 ч. Отмечались уменьшение протеинурии в 5 раз, нормализация уровня сывороточного альбумина, повышение в 6 раз резко сниженного IgG крови, повышение индекса CD4/CD8. Снижение активности процесса было нестойким, но значительное улучшение иммунологического состояния больного позволило применить иммуносупрессивную терапию более успешно, чем до применения октагама.

Последовательность использования медикаментов при нефротическом синдроме у детей:

• преднизолон; при HC с атопией — целестон;

• при частом рецидивированни HC и при гор-монозависимости — алкилирующие препараты (хлорбутин или циклофосфан);

• при гормонорезистентности: комплексная терапия (плазмаферез, глюкокортикоиды, цитостатики, антиагреганты и антикоагулянты, реаферон);

• циклоспорин А — при неэффективности предшествующей терапии у больных гормонорезистентным и гормонозависимым НС.

Успех терапии должен прослеживаться длительно и продолжаться при необходимости у подростков и взрослых по близким по сути методикам лечения.