Экодетерминированная патология почек у детей

Введение и терминология. В настоящее время с достаточной убедительностью показано, что не только у людей, работающих на производстве с вредными веществами, но и у лиц, проживающих рядом с таким производством, могут развиваться аналогичные патологические состояния. Это в большой мере относится к детям как в связи с недостаточной зрелостью у них органов выведения, в том числе почек, так и с приближенностью ребенка к среде обитания: земле, снегу, растениям, где нередко накапливаются экотоксиканты. ПДК для различных ксенобиотиков разработаны для здоровых людей, работающих на производстве, однако их нет для детей. Говоря о детях, необходимо пользоваться беспороговой оценкой влияния различных ксенобиотиков, так как патологическое влияние на детский организм оказывают любые дозы ксенобиотиков.

Экодетерминированная нефропатия — заболевание почек, возникающее в регионе, отягощенном экотоксинами, которые длительно поступают в организм ребенка и документируются данными их обнаружения в биологических средах пациентов.

Эконефропатия с гематурией — экодетерминированная патология почек, выявленная в регионе, отягощенном солями тяжелых металлов, — проявляется гематурией с последующим присоединением протеинурии, тубулярными дисфункциями, повышенной экскрецией с мочой тяжелых металлов (кадмия, хрома, сурьмы), наличием при морфобиоптическом исследовании тубулоинтерстициального нефрита и признаков гипопластической дисплазии почек.

Патогенез. Все многообразие неблагоприятных воздействий экологического характера на почку может быть разделено следующим образом:

1) физические, прежде всего радиационные и механические, главным образом вибрационные;

2) биологические, среди которых в основном рассматриваются вирусные воздействия, что объясняется быстрым изменением свойств вирусов под влиянием изменяющихся внешних факторов;

3) химические, к которым относится все многообразие ксенобиотиков, исчисляемых в настоящее время многими тысячами веществ.

Ксенобиотики, поступающие в организм ребенка с воздухом, водой, пищей, в конечном итоге выводятся почками, при этом возможно их повреждающее действие. Токсикантами, поражающими почку, нередко оказываются различные металлы. Одновалентные металлы (литий, бор) почти полностью фильтруются в клубочке и активно реабсорбируются в канальцах, конкурируя с ионами натрия и калия. Двухвалентные металлы (кадмий, цинк, свинец) связываются с сульфгидрильными группами специфических или неспецифических белков, выполняющих транспортную функцию. К специфическим белкам относятся металлотионеин, связывающий кадмий и цинк, свинецсвязывающий белок, трансферрин, церулоплазмин. Транспортные белки могут обусловить нефротоксичность металлов при их избыточном поступлении в организм, так как при этом образуется комплекс металл-протеин, который, являясь транспортной формой металла, способствует его фильтрации и повышенной абсорбции в почечной ткани. Механизмы действия ксенобиотиков различны.

Эмбриотоксическое действие металлов. Известно эмбриотоксическое влияние кадмия, свинца, ртути и других металлов. Ксенобиотики могут быть причиной асинхронии развития тканей, что, по мнению Ю.Е. Вельтищева, может быть причиной возникновения тканевой гипопластической дисплазии.

Генотоксическое действие металлов проявляется в нарушениях репарации ДНК, нестабильности хромосом, хромосомных аберрациях.

Ферментотоксическое действие металлов связано с тем, что двухвалентные металлы ингибируют жизненно важные ферменты за счет связывания SH-групп или вытеснения эссенциальных элементов из металлоферментов.

Цитотоксическое действие металлов в основном касается усиления перекисного окисления липидов, нарушения кальциевого гомеостаза и окислительного метаболизма клеток.

Цитотоксическое влияние обусловлено и воздействием на митохондрии клеток, что связано преимущественно с митохондриальным распределением тяжелых металлов в клетках. Нарушение функции митохондрий ведет к снижению продукции макроэргов, уменьшению соотношения АТФ/АДФ. Это проявляется и в снижении фермента Ca-Mg-АТФазы за счет нарушения фосфорилирования фермента. Под влиянием ксенобиотиков изменяется кальциевый и магниевый гомеостаз клетки.

Тяжелые металлы вызывают иммуносупрессию, что связано с соматическими мутациями и нарушением репарации ДНК лимфоцитов. Это отмечено при воздействии кадмия, хрома, кобальта, меди. Нарушается синтез цитокинов: гамма-интерферона и интерлейкина-2, нарушается функция клеточных рецепторов ИЛ-2. Под влиянием кадмия, меди и свинца снижается синтез иммуноглобулинов A и G. Ртуть влияет на систему комплемента.

Развитие клеточно-опосредованных реакций аллергии отмечается при действии хрома, кадмия и никеля. Необходимо отметить, что химически опосредованная патологическая реакция со стороны почек имеет прогрессирующий и практически необратимый характер даже после элиминации причинно-значимого экотоксина.

Эпидемиология, клиническая характеристика. Об эконефропатиях у детей можно говорить при наличии определенных условий:

• если установлено повышение нефротоксикантов в регионе (содержание этих веществ измеряют на предприятиях);

• если в этом регионе по обращаемости отмечается значительное (в 2—3 раза) превышение заболеваний OMC по сравнению с общей популяцией;

• если отмечается своеобразный «мозаицизм» распределения пораженных детей, когда частота патологии среди детей, непосредственно проживающих около предприятия, значительно выше, чем среди тех, кто проживает в этом же регионе, но в отдалении от промышленных предприятий;

• если отмечается нарастание частоты патологии OMC с возрастом детей;

• если у пораженных отмечается сходная клинико-лабораторная характеристика заболевания почек;

• если у детей, проживающих в данном регионе с антенатального периода, выявляются множественные стигмы дизэмбриогенеза, а при УЗИ и рентгеноконтрастном исследовании обнаруживаются анатомические аномалии ОМС;

• если у больных и детей без явных признаков болезни из того же региона имеются мембранопатологические изменения.

Мы провели эколого-эпидемиологические исследования в нескольких регионах Москвы, Подмосковья, районах центральной европейской части России, где имелись разнообразные химические загрязнители. Контролем для наших исследований служили результаты, полученные в относительно чистом районе Московской области, где нет промышленных предприятий. Общая частота патологии OMC составила 60:1000 детского населения. В районе Москвы, загрязненном тяжелыми металлами в связи с активным функционированием электронной промышленности устаревшего образца, частота патологии OMC у детей была в 3 раза выше по сравнению с общепопуляционной. Специальные геохимические исследования, проведенные фирмой «Амис», выявили повышенное содержание ряда токсичных тяжелых металлов в песке, на растительности, на снегу, в подпочвенных водах. На предприятиях отмечалось большое число больных с МКБ и другими заболеваниями органов мочевой системы. Совокупность указанных данных и явилась основой для эколого-эпидемиологических исследований.

Оказалось, что после трехэтапного обследования 22 000 детей, завершающим этапом которого было исследование в специализированной нефрологической клинике, частота патологии OMC составила 187:1000 детского населения, что более чем в 3 раза превышала таковую в «чистом» регионе. Отмечены нарастание частоты патологии почек с возрастом детей и значительное преобладание заболеваний OMC у детей, проживающих непосредственно вблизи промышленных предприятий, по сравнению с данными, выявленными в районах, отдаленных от этих предприятий. У обследованных детей ведущим клиническим проявлением патологии была гематурия, что отличало указанный регион от других, в частности с асбестовыми загрязнениями, где ведущими были заболевания, протекающие с лейкоцитурией. У детей, проживающих с антенатального периода в данном регионе, были выражены множественные стигмы дизэмбриогенеза, а при УЗИ и рентгеноконтрастном исследовании определялись соматические стигмы, прежде всего со стороны OMC и костной системы. У всех больных были выражены мембранопатологические изменения.

В процессе клинического обследования, которое осуществлялось в Институте педиатрии и детской хирургии М3 РФ, оказалось, что имеет место полиорганность поражения: у большинства детей были выражены признаки вегетососудистой дистонии или малой мозговой дисфункции, у трети детей отмечались патологические изменения желчевыводящей системы и желудочно-кишечного тракта У отдельных детей выявлялись пролапс митрального клапана или дополнительные трабекулы в сердце. Аллергические проявления в регионе встречались чаще там, где имелась большая загрязненность солями тяжелых металлов. При генеалогическом исследовании оказалось, что родители больных детей в 3 раза чаще, чем родители здоровых, страдают МКБ и/или пиелонефритом.

Примерно у пятой части детей выявлялись все признаки, характеризующие синдром де Тони — Дебре — Фанкони (протеинурия, аминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия). Поражение проксимального отдела нефрона подтверждалось повышенной экскрецией бета-2-микроглобулина. У большинства детей была выражена оксалатно-кальциевая и у некоторых — уратная кристаллурия. С мочой в повышенных количествах экскретировался этаноламин, фосфаэтаноламин, продукты перекисного окисления липидов, была выражена оксалурия. Кроме дисфункции проксимального отдела нефрона, чаще у детей школьного возраста выявлялись признаки нарушенного аммонио- и ацидогенеза, нередко наблюдалось снижение относительной плотности мочи в пробе Зим-ницкого, у 1/10 больных выявлялась тенденция к снижению клиренса эндогенного креатинина (рис. 26.4). Функция почек снижается с возрастом больных, несмотря на стабильную гематурию (рис. 26.5).

При обследовании больных оказалось, что с мочой выделяется в 4—5 раз больше кадмия, хрома, мышьяка и сурьмы, чем у детей, проживающих на других территориях города, не имеющих аналогичных загрязнений. При этом мониторинг, который проводили с интервалом 2—4 года, показал, что у детей сохранялось повышенное выделение с мочой ксенобиотиков. Аналогичные изменения наблюдались и у родителей больных детей.

Нескольким детям была проведена почечная биопсия, которая выявила тубулоинтерстициальные изменения разной степени выраженности и признаки гипопластической дисплазии почек.

Лечение, профилактика. В настоящее время лечение детей с экозависимыми заболеваниями OMC включает симптоматическую терапию и использование препаратов, элиминирующих тяжелые металлы из организма. Симптоматическая терапия в основном воздействует на сопутствующие состояния: холепатию, вегетососудистую дистонию, аллергию, патологию ЛОР-органов и др. Используются мембранотропные вещества, иммуномодуляторы и антиоксиданты. Последние представлены витаминами А и Е, которые рекомендуются в возрастных дозировках. Витамин B6 рекомендуется назначать курсами — 2 нед каждого месяца в дозе не менее 40—60 мг в сутки.

Существующие представления об экопатологии как «тотальной аллергии» предусматривают своевременное использование иммуномодуляторов — левамизола и реаферона.

К мембранотропным средствам относятся отечественные лекарственные формы — ксидифон и димефосфон. Ксидифон является естественным регулятором обмена кальция и неорганических пирофосфатов. Применяют в виде 2 % раствора в дозе 10 мг/кг массы ребенка в течение 2—4 нед. Димефосфон регулирует кислотно-основное состояние крови, активирует окислительные процессы в митохондриях, улучшает микроциркуляцию. Применяют 15 % раствор внутрь после еды по 30 мг/кг (1 мл 15 % раствора на 5 кг массы тела) 3 раза в день. Ксидифон и димефосфон повышают выведение тяжелых металлов из организма.

В последнее время все большее внимание привлекают энтеросорбенты в виде пищевых добавок: кламин, альгинат натрия и альгинат кальция (альгисорб). Их действие проявляется в выведении токсикантов в основном через желудочно-кишечный тракт, что щадяще влияет на фильтрующие мембраны клубочков и мембраны почечного эпителия. Являясь продуктами морских водорослей, они не несут дополнительного повреждающего химического вещества. Применяют альгинат натрия в дозе 15— 20 мг/кг в сутки, кламин — 20—30 мг/кг в сутки, альгисорб — 150 мг/кг в сутки в течение 3—4 нед.

При сравнении эффективности различных групп препаратов оказалось, что значительное увеличение выведения тяжелых металлов из организма происходит практически при всех примененных лекарственных средствах. Однако использование димефосфона сопровождалось некоторым ухудшением показателей, указывающих на состояние цитомембран. Оптимальным можно считать применение альгината натрия, альгисорба и ксидифона. В результате лечения улучшалось самочувствие больного, уменьшалась гематурия, отмечалась тенденция к нормализации параметров, свидетельствующих о мембранопатологическом процессе. Одновременно с этими процессами наблюдалось отчетливое повышение экскреции с мочой тяжелых металлов (рис. 26.6—26.7; схема 26.1).

В связи с тем что заболевание нередко протекает субклинически, возникает необходимость в определении предрасположенности к развитию эконефропатии. Простейшим способом определения такой предрасположенности является анализ родословной, в частности выяснение, не являются ли почки в данной семье органом-мишенью.

Вторым по значимости и простоте оказывается проведение in vitro пробы на лейкоцитолиз. Повышение разрушаемое™ лейкоцитов под влиянием свинца, кадмия, хрома и др. свидетельствует о чувствительности обследуемого к данному веществу. Дети с эконефропатиями имеют фенотип быстрых ацетиляторов. Помощь в установлении предрасположенности к экопатологии почек в условиях загрязнения тяжелыми металлами может оказать определение экскреции их с мочой как до, так и после нагрузки хелатором. Наконец, важную информацию о повышенной чувствительности может дать исследование частоты соматических мутаций, в частности локуса гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы Т-лимфоцитов. Все вышеуказанные методы в регионе, отягощенном ксенобиотиками, позволяют выделить индивидуумов, у которых высок риск развития эконефропатий. Для профилактики развития патологии можно рекомендовать те же средства, что и для ее лечения. Важно проводить профориентацию подростков.