Поражение почек при парапротеинемиях

26.01.2018
Группа парапротеинемий (диспротеинозов, гоноклоновых гаммапатий) включает в себя множественную миелому, макроглобулинемию гальденстрема, криоглобулинемию, болезнь тяжелых цепей. Поражение почек имеет место при всех этих заболеваниях, однако наиболее часто наблюдается, определяя прогноз больных, при множественной миеломе.

Множественная миелома (ММ) — наиболее частое заболевание в группе диспротеинозов. В основе болезни лежит пролиферация одного она (моноклональная) плазматических клеток с гиперпродукцией легких цепей иммуноглобулинов, каппа- или лямбда-типов.

Заболевание поражает несколько чаще женщин, возрастной пик приходится на 60—70 лет. Клиническая картина обусловлена поражением костей (боли, переломы, гиперкальциемия, депрессию и рвоту) и почек; могут наблюдаться геморрагии, неврологические симптомы. Характерны анемия, резкое повышение СОЭ, гиперпротеинемия, наличие парапротеинов (М-компонента) в сыворотке крови и в моче; в стернальном пунктате повышено содержание плазматических клеток.

Поражение почек при MM является следствие:

- гиперпродукции и избыточной экскреции моноклональных легких цепей иммуноглобулинов;

- отложения парапротеинов в виде амилоидных фибрилл и/или легких цепей в почечных сосудах, БМК, интерстиции;

- инфильтрации плазматическими клетками паренхимы почки.

Кроме того, в генезе поражения почек играет роль гиперкальциемия (достаточно часто наблюдаемая при ММ), гиперурикемия, инфекция мочевых путей, повышенная вязкость крови. В отдельных случаях наблюдается развитие иммунокомплексного ГН в рамках системных проявлений заболевания.

Отложения моноклональных белков могут иметь различный характер: в виде слепков, кристаллов, фибрилл или гранулярных преципитатов, что зависит от их различных физикохимических свойств — молекулярной массы, электрофоретической подвижности, степени полимеризации, гликолизации и т.д. Эти свойства определяют выпадение в осадок, взаимодействие с почечной тканью после осаждения; не исключена роль локальных тканевых факторов.

Особенно характерны изменения канальцевого аппарата почек, значительно реже в процесс вовлекаются клубочки; нередко выявляется нефрокальциноз, обычно связанный с гиперкальциемией; можно обнаружить и явления ишемии, что соответствует частоте возникновения миеломы в пожилом возрасте.

Специфическим для MM поражением почек является нефропатия, связанная с избыточной экскрецией легких цепей и их повышенной реабсорбцией в проксимальных канальцах (миеломная почка, цилиндровая нефропатия, нефропатия со слепками), для которой характерны преимущественно тубулоинтерстициальные изменения. Перенасыщение клеток проксимальных канальцев легкими цепями приводит к истощению катаболических ферментов, снижению реабсорбции и переполнению просвета канальцев легкими цепями; развиваются атрофия и некроз клеток канальцев, разрушение их стенки, приводящие к выходу белков из просвета канальцев в интерстициальное пространство. Легкие цепи могут оказывать и прямое токсическое действие на клетки канальцев, что также снижает способность клеток к реабсорбции легких цепей, особенно нефротоксичны катионные легкие цепи.

Характерны внутриканальцевые преципитаты («слепки», «цилиндры»), основу которых составляют легкие цепи (белок Бенс-Джонса), связывающиеся с гликопротеином Тамм — Хорсфолла, синтезируемым клетками толстого восходящего сегмента петли Генле; преципитаты могут содержать также альбумин, фибриноген, канальцевый эпителий, нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки. Преципитации белков способствуют низкий pH канальцевой жидкости, ее ионный состав (высокое содержание кальция), использование НПВП, диуретиков, снижающих объем внеклеточной жидкости, рентгеноконтрастных препаратов и другие факторы. Некоторые препараты, в том числе колхицин, пеницилламин, наоборот, препятствуют связыванию ЛЦ с белком Тамм — Хорсфолла, что открывает новые перспективы в лечении миеломной нефропатии.

Внутриканальцевые преципитаты могут быть гомогенными, гранулярными или кристаллическими; они формируются в дистальном отделе нефрона и собирательных трубках (в тяжелых случаях преципитаты обнаруживаются и в проксимальном отделе и даже в боуменовом пространстве), обычно окружены большими мононуклеарными многоядерными клетками (от 2 до 20 ядер и более) макрофагального происхождения, которые практически не встречаются при хронических заболеваниях почек, не относящихся к плазмоклеточным дискразиям.

Л.Д. Сидорова и соавт., изучавшие развитие миеломной почки в динамике (на основании биопсийного и патологоанатомического материала), показали, что на ранней (доклинической) стадии, когда нет еще протеинурии, уже определяются признаки белковой дистрофии клеток канальцев (зернистой, гиалиново-капельной); изменения в клубочках и интерстиции на этой стадии не обнаружены. Среди больных MM с далеко зашедшим почечным процессом преобладают (63—87 %) больные с миеломной почкой (цилиндровой нефропатией).

Вовлечение в процесс клубочков при MM связано преимущественно с отложением амилоида, осложняющего MM в 5—15 % случаев. Полагают, что определенные легкие цепи (чаще типа А) могут приобретать особую складчатую (фибриллярную) конфигурацию с характерными тинкториальными свойствами и формировать амилоидные фибриллы AL-типа. Очаги отложения амилоида отмечаются не только в клубочках, но и в стенках артерий и интерстиции; возможно сочетанное отложение легких цепей в виде амилоидных фибрилл и в виде неамилоидных гранул ЛЦ.

В отдельных случаях поражение клубочков не связано с развитием AL-амилоидоза. Иногда обнаруживается диффузное уплотнение капиллярных стенок, умеренное расширение мезангиального матрикса, при далеко зашедших процессах напоминающее диабетический гломерулосклероз. Полагают, что формированию нодулярного гломерулосклероза способствуют катионные к-ЛЦ, которые нейтрализуют отрицательные полианионы в клубочках. Допускается возможность более выраженных гломерулярных поражений за счет интрамембранозных или субэндотелиальных депозитов парапротеина. Имеются отдельные наблюдения развития у больных миеломой МПГН, МКГН, в том числе и быстропрогрессирующего. Образование полулуний связывают с пролиферацией эпителиальных клеток капсулы в ответ на «протечку» в капсулярное пространство фибрин-фибриногена через поврежденные депозитами легких цепей БМК. Накопление легких цепей в капиллярных петлях, возможно, меняет структуру БМ через ишемию, некроз или способствует высвобождению нейтрофилами и макрофагами медиаторов воспаления с последующим повреждением БМ.

Опухолевидная инфильтрация миеломными клетками паренхимы почек встречается обычно уже в терминальной стадии и не имеет клинико-патологического значения, ее частота не превышает 4—7 %.

Клинически миеломная почка характеризуется протеинурией различной выраженности с признаками почечной недостаточности или без них. Величина протеинурии колеблется от следовой до значительной, достигающей 20 г/сут и более (у отдельных больных — до 60— 80 г/сут), однако HC не развивается, поскольку белки мочи представлены преимущественно легкими цепями, что не сопровождается снижением альбуминов сыворотки крови. HC обычно развивается при амилоидной нефропатии, осложняющей течение миеломы.

По нашим данным, среди наблюдавшихся 27 больных с множественной миеломой и поражением почек протеинурия составляла до 1 г/сут у 6 человек, от 1,1 до 5 г/сут — у 8, от 8,1 до 10 г/сут — у 6, более 10 г/сут — у 7 человек; HC не был выявлен ни у одного из этих больных. У 7 человек обнаружена эритроцитурия, у 7 других — лейкоцитурия.

Основную массу белков мочи составляет белок Бенс-Джонса, представляющий собой однородную популяцию легких цепей иммуноглобулинов (типа к или А). Белок обладает особым свойством термолабильности (при нагревании до 56 °C преципитирует, а до 100 °C — растворяется, вновь осаждаясь при охлаждении мочи). Впрочем, «миеломная почка» может выявляться и в отсутствие белка Бенс-Джонса в моче, а протеинурия Бенс-Джонса не всегда сопровождается развитием «миеломной почки». Примерно у 20 % больных протеинурия Бенс-Джонса предшествует другим проявлениям ММ, а в 60—80 % появляется в течение болезни.

Особенностью мочевого синдрома при MM является относительная изолированность протеинурии, хотя последняя может сочетаться с незначительной лейкоцитурией, эритроцитурией, цилиндрурией. Микрогематурия (чаще тран-зиторная) обнаруживается примерно у 1/3 больных (с большей частотой при IgA-миеломе); исключительно редко встречается макрогематурия. Клиническая картина поражения почек при ММ, несмотря на кажущееся однообразие (протеинурия с нарастающей ПН, редкость отечного HC и нефрогенной гипертонии), может в ряде случаев приобретать особенности, связанные с нарушением канальцевых функций.

Тяжелое поражение канальцевого аппарата может проявляться клинически как парциальные нарушения функции проксимальных канальцев. Описываются ренальная глюкозурия и аминоацидурия, необычно высокий клиренс фосфатов и мочевой кислоты, канальцевый проксимальный ацидоз, иногда сочетающиеся с генерализованной остеомаляцией, т.е. по существу синдром Фанкони.

Синдром Фанкони развивается у больных ММ, экскретирующих к-ЛЦ. Морфологический субстрат и механизмы, посредством которых к-ЛЦ вызывают синдром Фанкони, остаются неизвестными. He исключается непосредственное воздействие их на эпителий проксимальных канальцев. В эпителиальных клетках при электронной микроскопии обнаруживают кристаллические структуры, сходные с теми, которые находят в плазматических клетках, полученных из костного мозга. Представляет интерес тот факт, что при сочетании синдрома Фанкони и миеломы (достаточно редком) первый почти всегда предшествует диагнозу миеломы. Такая своеобразная стадия болезни может продолжаться многие годы; известны отдельные сообщения о продолжительности синдрома до 13 и 16,5 лет. Приводим собственное наблюдение тубулопатии, предшествовавшей развернутой клинике миеломы.

У больной Б., 60 лет, заболевание началось с полиурии, никтурии, жажды. При обследовании выявлена минимальная протеинурия (0,5 г/сут) в сочетании с умеренной анемией (Hb 100 г/л), повышенной СОЭ (74 мм/ч) и креатининемией (0,264 ммоль/л). В течение года протеинурия и почечная недостаточность нарастали. Больная с диагнозом «ХГН в стадии почечной недостаточности» была направлена в клинику, где выявлена протеинурия Бенс-Джонса типа каппа, в сыворотке парапротеин типа каппа, плазматизация костного мозга 15 %.

В противоположность этим вариантам дисфункция дистальных канальцев при миеломе редка и никогда не обнаруживается в отсутствие легких цепей глобулинов в моче. Наконец, сочетание функциональных нарушений проксимального и дистального канальцев, в частности в виде вазопрессинрезистентного нефрогенного диабета, описано у больных с наличием легких цепей иммуноглобулинов в моче, но без диагностических признаков миеломы («нефропатия легких цепей»). Все эти данные представляют определенную практическую ценность, так как заставляют длительно наблюдать и повторно обследовать эту категорию больных с целью выявления миеломы.

Возникновение и прогрессирование с нарастающей скоростью почечной недостаточности — важнейший фактор прогноза при множественной миеломе.

Средняя продолжительность жизни больных с выраженной почечной недостаточностью составляет около 17 мес, при восстановлении почечных функций она увеличивается приблизительно до 24 мес, а при необратимой почечной недостаточности составляет, по данным S. Rota и соавт., лишь 5 мес.

Развитие почечной недостаточности обычно связывают с характерной для миеломы тубулярной обструкцией или реже с присоединением амилоидоза. Определенную роль в развитии почечной недостаточности могут играть и другие факторы — повышенная вязкость плазмы, усиление внутрисосудистой коагуляции, гиперкальциемия, гиперурикемия.

Важным фактором, определяющим прогрессирование почечной недостаточности, является степень выраженности атрофии канальцев и интерстициального фиброза.

В функциональной недостаточности почек при миеломе особое место занимает ОПН, которая иногда осложняет течение болезни. Возникновению ОПН прежде всего способствуют дегидратация и связанные с ней повышение концентрации мочи, снижение скорости течения тубулярной жидкости. В этих условиях быстрее проявляется нефротоксическое действие белка Бенс-Джонса. Следует избегать введения больным с миеломой контрастных веществ, а если внутривенная урография является крайне необходимой, надо предварить ее гидратацией. Н.Е. Андреева наблюдала 3 больных множественной миеломой, у которых смерть наступила после рентгеноконтрастного исследования почек. Наконец, необходимо помнить о большой опасности для этих больных гиперкальциемии, особенно при неукротимой рвоте, когда концентрация кальция в крови может достигать 3,6 ммоль/л и больше.

Трудности распознавания множественной миеломы с доминирующим поражением почек нередко связаны с недооценкой диагностического значения сочетания протеинурии с повышенной СОЭ и анемией. При развернутой картине нефропатии врача должны настораживать такие признаки, как выраженность протеинурии при нормальном содержании альбуминов сыворотки и нормальном или даже повышенном уровне общего белка крови.

Сложнее поставить диагноз при кажущемся изолированном поражении почек, однако всегда следует исключать миелому при изолированном мочевом синдроме, при труднообъяснимой протеинурии, особенно массивной, но без признаков HC (гипоальбуминемия при миеломе может наблюдаться лишь при развитии амилоидоза почек), так же как при симптомах парциальной недостаточности канальцев почек, прежде всего у пожилых больных.

Для диагноза имеет значение выявление парапротеина в сыворотке крови и/или моче. В качестве скрининг-теста используют электрофорез (моноклональный белок образует область преципитации в виде узкой плотной полосы, обычно в у-зоне, реже в зонах в- и а2-глобулинов — М-градиент). Для определения класса моноклонального иммуноглобулина и типа легких цепей применяют иммуноэлектрофорез с моноспецифическими сыворотками или метод иммунофиксации.

Поражение канальцев подтверждается увеличенной концентрацией в моче белков с низкой молекулярной массой, обычно реабсорбирующимися в проксимальных канальцах, увеличенной экскрецией лизосомального фермента в-ацетил-О-глюкозаминидазы, нарушением ацидификации и концентрационной способности почек.

Исследование стернального пунктата и рентгенография костей позволяют с полной уверенностью подтвердить диагноз миеломной болезни; из-за частого развития осложнений к пункционной биопсии почки следует прибегать лишь в особенно сложных диагностических случаях. При этом нужно помнить, что нефропатия долгое время может быть единственным проявлением общего заболевания. Только у 6 из 27 наблюдавшихся нами больных предположение о связи поражения почек с множественной миеломой было высказано на догоспитальном этапе, у подавляющего большинства больных (21 человек) миеломная почка впервые диагностирована в нашей клинике, у 13 из этих больных признаки поражения почек предшествовали другим клиническим проявлениям множественной миеломы или долго оставались ее единственной манифестацией, что особенно затрудняло правильную диагностику.

При проведении дифференциального диагноза следует помнить о возможности поражения почек при других диспротеинозах, а также о редких миеломоподобных нефропатиях при некоторых опухолях внутренних органов. Так, при медуллярной карциноме щитовидной железы, аденокарциноме поджелудочной железы могут экскретироваться избытки аномального протеина, который свободно фильтруется клубочками почек и преципитируется в канальцах, напоминая нефропатию при множественной миеломе.

Лечение ММ. Патогенетическая терапия направлена на уменьшение массы опухолевой ткани и тем самым уменьшение продукции парапротеинов; симптоматическая терапия направлена на предотвращение внутриканальцевой обструкции почек.

Наибольший эффект достигается при назначении алкилирующих препаратов (мелфалан, сарколизин, циклофосфан) и производных нитрозомочевины (BCNU, CCNU). Препаратами первой линии для впервые диагностированных больных являются мелфалан (по 0,15 мг/кг в день) и преднизолон (по 0,8 мг/кг в день). Лечение проводят курсами по 4—7 дней через каждые 4—6 нед. При такой схеме терапии ремиссия достигается у 50 % больных, продолжительность ремиссии составляет в среднем около 24 мес. При сниженной СКФ (менее 25 мл/мин) доза мелфалана должна быть снижена на 50 %.

В качестве начальной терапии применяют также сочетания циклофосфана и преднизолона, BCNU и преднизолона, различные комбинации алкилирующих средств. Проведенный в 1992 г. метаанализ 18 публикаций, содержащих результаты применения у 3814 больных MM различных режимов химиотерапии, не выявил существенной разницы в эффективности комбинированной химиотерапии и схемы мелфалан + преднизолон. При неэффективности терапии первой линии или при рецидиве чаще применяют схему ВАД (винкристин + адриамицин + дексаметазон или метилпреднизолон), приводящую к эффективному ответу у 40—75 % больных; возможно ее назначение и в качестве первой линии (снижения доз при почечной недостаточности не требуется) — относительно быстрое достижение ремиссии наблюдается примерно у 50 % больных. Применяют и более агрессивные схемы, включающие сверхвысокие дозы мелфалана (или циклофосфана) внутривенно с последующей поддержкой кроветворения с помощью трансплантации аллогенного или аутологичного костного мозга или стволовых клеток, выделенных из периферической крови. Для поддерживающей терапии после высоких доз мелфалана и комбинированных схем используют «-интерферон, что улучшает выживаемость больных. Продолжительность терапии у больных с уремией не разработана.

Для оценки воздействия химиотерапии на почечные функции требуется не менее 4—6 нед, иногда свыше 1 года. Обратимость почечной недостаточности составляет около 50 % (17—83 %) и наиболее вероятна в первые месяцы лечения. Это в основном касается больных, имеющих IgG- и IgA-миелому, при миеломе Бенс-Джонса успех значительно хуже: по данным R. Alexanian и соавт., — 24 %.

Во время цитостатической терапии необходим тщательный контроль за анализами крови, определение содержания парапротеинов в крови и моче; при хорошем ответе на лечение (наблюдающемся у 5/6 больных) количество M-протеина должно постепенно уменьшаться. Лучевую терапию можно назначать в основном для уменьшения болей в костях.

Дегидратация и повышение вязкости крови могут резко ухудшить поражение почек, поэтому необходимо обеспечить большой диурез (не менее 3 л/сут), что в сочетании с ощелачиванием мочи, уменьшающим преципитацию белка Бенс-Джонса, долго сохраняет функцию почек.

При выраженной гиперкальциемии, которая может быть ускорена постельным режимом, инфекцией или дегидратацией, показано внутривенное введение больших доз изотонического раствора хлорида натрия вместе с фуросемидом (чтобы поддержать диурез около 1 л/ч в течение 6—24 ч) с коррекцией развивающейся гипокалиемии. В дальнейшем показан пероральный прием кортикостероидов и препаратов фосфора.

Ухудшить функцию почек может и гиперурикемия; поэтому до начала химиотерапии следует назначать аллопуринол. В некоторых случаях хороший эффект может дать плазмаферез, который в сочетании с химиотерапией способствует как освобождению крови от легких цепей иммуноглобулинов, так и предотвращению отложения в тканях, прежде всего почках.

Особенно показан плазмаферез у больных с высокой вязкостью крови. В рандомизированном исследовании при использовании плазмафереза W.J. Jonson и соавт. отметили улучшение почечных функций и выживаемости. Однако в целом результаты исследований эффективности плазмафереза у больных MM являются противоречивыми.

Проведение агрессивной противоопухолевой терапии стало возможным и при ХПН благодаря использованию хронического гемодиализа, продлевающего жизнь больных. Однако гемодиализ не удаляет легкие цепи из циркуляции, поэтому при неэффективности химиотерапии миеломы существенного влияния на состояние функции почек этот метод не оказывает, более того, при длительном использовании гемодиализа, по-видимому, возможно отложение легких цепей иммуноглобулинов в различных органах, например в миокарде, с чем связывают возникновение у этих больных сердечных аритмий.

Выживаемость на хроническом гемодиализе при MM на 20 % ниже, чем в общей диализной популяции, и составляет в среднем 20 мес, у 30 % больных — более 3 лет.

Перитонеальный диализ более эффективно элиминирует IgG и свободные легкие цепи, однако из-за риска перитонита и инфекционных заболеваний в период химиотерапии предпочтительным остается гемодиализ. Трансплантация почки возможна лишь у отдельных больных MM.

Макроглобулинемия Вальденстрема составляет примерно 10 % всех моноклоновых гаммапатий. В основе заболевания лежит пролиферация клона В-клеток, секретирующих моноклональный IgM. Заболевают в основном пожилые лица (средний возраст больных около 60 лет), чаще мужчины. Основные клинические признаки — геморрагии (особенно носовые кровотечения и пурпура), а также нарушение зрения и неврологические симптомы, связанные с гиперпродукцией макроглобулинов и повышением вязкости крови. Могут отмечаться синдром Рейно, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, повышение объема циркулирующей плазмы с развитием сердечной недостаточности.

Поражение почек наблюдается реже, чем при множественной миеломе, и обычно менее тяжелое. Поражение почек носит преимущественно характер гломерулопатии без признаков канальцевой патологии, чаще всего обнаруживаются изменения типа гломерулосклеро-за, нередко с эозинофильными гиалиновыми тромбами в просвете капилляров, окклюзия клубочковых капилляров субэндотелиальными депозитами из агрегированных IgM-белков, инфильтрация интерстиция лимфоидными клетками. Эти изменения обычно обратимы, не ведут к пролиферации клубочковых клеток.

Лимфоцитарная инфильтрация почки может быть такой степени, что почки увеличиваются в объеме. Реже наблюдается амилоидоз почек, описаны отдельные случаи ГH, в том числе с полулуниями.

Клинически поражение почек проявляется умеренной протеинурией и микрогематурией. В 80—90 % случаев выявляется белок Бенс-Джонса, однако его концентрация в отличие от MM мала (обычно не превышает 200 мг/сут), что не приводит к образованию миеломной почки (цилиндровой нефропатии). Массивная протеинурия и HC редки (около 5 %), чаще развиваются при амилоидозе почек, хотя могут быть и проявлением ГH. Тяжелая острая почечная недостаточность развивается редко (вследствие повышенной вязкости крови или дегидратации).

Лечение: цитостатики (ЦФА, хлорамбуцил, мелфалан), при резко повышенной вязкости крови — плазмаферез.