Этиология и патогенез хронической почечной недостаточности

26.01.2018
Основными причинами ХПН являются:

• заболевания, протекающие с преимущественным поражением клубочков (хронический и подострый гломерулонефрит), канальцев и интерстиция (хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит);

• диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, системная склеродермия, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит), протекающие с поражением почек;

• болезни обмена веществ (сахарный диабет, амилоидоз, подагра, цистиноз, гипероксалурия);

• врожденные заболевания почек (поликистоз, гипоплазия почек, синдром Фанкони, синдром Альпорта, диффузный мезангиальный нефросклероз, naill-patella-синдром и другие врожденные заболевания скелета, сочетающиеся с нефропатией);

• первичные поражения сосудов: злокачественная гипертония, стеноз почечных артерий, гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония);

• обструктивные нефропатии: мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли мочеполовой системы.

Морфологический субстрат ХПН — гломерулосклероз, характеризующийся независимо от первичной патологии почек запустеванием клубочков, склерозом мезангия и экспансией внеклеточного матрикса, основными компонентами которого являются ламинин, фибронектин, гепарансульфат протеогликан, коллаген IV типа и интерстициальный коллаген, в норме не присутствующий в клубочках. Увеличение внеклеточного матрикса, замещающего функционально-активную ткань, представляет комплексный процесс, протекающий с участием различных факторов роста, цитокинов и тепловых шоковых протеинов (ТШП) 73, 27 и т.д., но только один из них — ТШП 47 — наделен уникальной способностью связываться с проколлагеном и коллагеном. Локализованный в эндоплазматическом ретикулуме ТШП 47 (молекулярная масса 47 000) в нормальных условиях служит молекулярным проводником проколлагена, связываясь с ним во время образования и диссоциируя перед его секрецией. При различных повреждениях тканей он предупреждает образование аномального проколлагена, задерживая его в эндоплазматическом ретикулуме на длительный срок.

M. Sumamoto и соавт. установили, что у крыс через 7 нед после субтотальной нефрэктомии в сохранившихся (ремнантных) клубочках экспрессия мРНК ТШП 47, коллагена I и IV типов оказалась повышенной соответственно в 3,4; 3,6 и 2,8 раза по сравнению с ложно-оперированными животными. При гибридизации in situ мРНК ТШП была локализована в участках формирующегося гломерулосклероза. Используя лишенный смысла (antisense) олигонуклеотид ТШП 47, авторы в настоящее время предпринимают попытки затормозить экспрессию мРНК коллагена у животных с экспериментальным нефритом и тем самым замедлить процесс склерозирования.

Еще недавно первично почечные заболевания — хронический гломерулонефрит, пиелонефрит, отчасти поликистоз и т.д. — рассматривались в качестве основных причин ХПН. Например, в США с 1974 по 1981 г. на хронический гломерулонефрит приходилось 20,9 % новых случаев терминальной уремии, а возраст больных, которым начинали заместительную терапию, в большинстве случаев не превышал 35 лет. Ежегодно число новых случаев ТПН составляло 133,1 на 1 млн населения.

Через 15 лет, по сведениям М. Moore и соавт. (1993), частота ТПН возросла до 162,4 на 1 млн населения, в структуре ТПН стали преобладать сахарный диабет (32,1 %) и гипертония (27,5 %), а возраст 41,2 % больных при поступлении на заместительную терапию превышал 65 лет.

По данным US Renal Data System (USRDS), в 1996 г. в США на заместительную терапию было принято 71 090 больных, что составляет 268 на 1 млн населения, у 31 000 из которых причиной уремии был сахарный диабет (42,4 %), у 18 000 (24,6 %) — гипертензия, у 7900 (10,8 %) — гломерулонефрит и у 1800 (2,5 %) — поликистоз. Повышение удельного веса диабета и гипертензии в развитии ТПН в несколько меньшей степени наблюдают и в Европе. Таким образом, доля диабета, учащение которого в популяции сравнивается с эпидемией, и артериальной гипертонии среди причин ХПН продолжает увеличиваться.

Нередкими стали лекарственные нефропатии, причем лекарства могут обладать как собственно нефротоксическими свойствами (фенацетин, золото), так и вызывать поражение почек посредством других механизмов, например аллергических. Нефротоксичность циклоспорина обусловливает возникновение терминальной уремии, требующей гемодиализа, у 5—10 % реципиентов сердца и легких.

Длительный прием анальгетиков вызывает особую форму поражения почек — анальгетическую нефропатию, занимающую заметное место в отдельных странах в структуре ХПН. Запрет безрецептурной продажи анальгетиков привел в Европе к снижению частоты анальгетической нефропатии, требующей диализа, с 3 % в 1980 г. до 1 % в 1990 г., а в Швейцарии это снижение было особенно впечатляющим — с 28 до 12 %.

У детей основной причиной ХПН являются наследственные и врожденные болезни почек.

Особую группу представляют урологические заболевания, сопровождающиеся обструкцией мочевых путей (камни, опухоли, гипертрофия простаты, ретроперитонеальный фиброз), при которых оперативное лечение позволяет в значительном проценте случаев надеяться на частичное восстановление функции почек даже при длительном существовании препятствия оттоку мочи.

Несмотря на многообразие этиологических факторов, морфологические изменения в почках при выраженной ХПН однотипны и сводятся к преобладанию фибробластических процессов с замещением функционирующих нефронов соединительной тканью, гипертрофии оставшихся (ремнантных) нефронов и утратой морфологического своеобразия исходного процесса. Повышенная нагрузка на функционирующие нефроны усугубляет их структурные изменения и является, по современным представлениям, основным неиммунологическим механизмом прогрессирования ХПН. В то же время при уремии наблюдается ряд приспособительных феноменов, облегчающих работу почек. Например, хорошо известна ретенция уратов у больных с ХПН, что приводит не только к повышению содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, но и выпадению ее кристаллов в мягких тканях. Параллельно задержке уратов в сыворотке крови больных накапливаются гиппуровая кислота и индоксилсульфат, ингибирующие транспорт уратов в канальцах и способствующие увеличению фракционной экскреции мочевой кислоты. Сказанное справедливо и в отношении ряда других веществ. Так, повышение в крови количества азотистых шлаков увеличивает осмотическую нагрузку на почки, что приводит к повышению экскреции воды, мочевины, креатинина и т.д. He случайно после первых процедур гемодиализа у большинства больных одновременно со снижением концентрации в крови мочевины сокращается и диурез.