Уремические токсины

26.01.2018
Еще недавно считалось, что изменения, наблюдаемые при уремии в различных органах и тканях, обусловлены задержкой конечных продуктов азотистого обмена и в первую очередь мочевины и креатинина. Исследования последних лет не подтвердили этого предположения. Мочевина, с которой связывают развитие таких уремических симптомов, как тошнота, рвота, головная боль, склонность к кровоточивости, является, по-видимому, наименее токсичным продуктом. Во всяком случае создание у больных во время гемодиализа высокой концентрации мочевины в крови путем добавления ее к диализирующему раствору не сопровождалось какими-либо болезненными симптомами, за исключением нетолерантности к углеводам. Heтолерантность к глюкозе развивается и у здоровых при введении им мочевины.

Имеется мало доказательств токсичности креатинина, хотя некоторые продукты его распада — N-метилгидантоин, креатин, саркозин, метиламин, очевидно, могут оказывать токсический эффект.

Многие симптомы уремии, в том числе гипертриглицеридемия и нарушение всасывания кальция в кишечнике, наблюдаются при введении животным средних доз метилгуанидина — метаболического предшественника креатинина. При больших дозах животные погибают в течение 15 дней при явлениях гемолиза, ульцерации желудочно-кишечного тракта, расстройств ЦНС и периферической нервной системы.

В то же время значение так называемых средних молекул — веществ с молекулярной массой от 500 до 5000, с задержкой которых в организме больных с уремией связывали развитие анемии, полинейропатии, нетолерантности к глюкозе, нарушение иммунитета и ряд других синдромов, в патогенезе уремических расстройств подвергается справедливому сомнению.

С одной стороны, высокие значения средних молекул в сыворотке обнаруживают при многих острых и хронических заболеваниях, не имеющих отношения к уремии, — инфаркте миокарда, панкреатите, экзогенных отравлениях, циркуляторных расстройствах, а с другой, — перевод больных на гемодиализ с мембранами повышенной проницаемости, имеющих высокий клиренс средних молекул, не улучшает состояние больных. В настоящее время определение клиренса средних молекул применяют в основном для тестирования новых диализных мембран, по его величине судят о функции пересаженной почки, реже используют в качестве маркера отторжения почечного трансплантата.

Согласно Sh. Massry и соавт., критерием истинного уремического токсина являются вещества с расшифрованной структурой и известным местом образования в организме, концентрация которых в крови больных с ХПН повышена и гиперпродукцией которых можно объяснить те или иные проявления уремии. К таким уремическим токсинам с полным правом может быть отнесен паратгормон (ПТГ), гиперсекреция которого изначально направлена на коррекцию свойственных уремии гипокальциемии и гиперфосфатемии, а в конечном итоге индуцированный ПТГ вторичный гиперпаратиреоз приводит к ренальной остеодистрофии, гипертриглицеридемии, усугубляет анемию и ряд других расстройств. Такое неклассическое действие избытка ПТГ на различные органы и системы обусловлено экспрессией специфических ПТГ-рецепторов не только в костной ткани и почках — классических органах-мишенях воздействия ПТГ, но и в легких, сердечно-сосудистой системе, коже, эритроцитах и т.д. мРНК ПТГ/ПТГ-рецепторов обнаружена практически во всех органах и тканях, причем если в почках и скелете верифицированы ПТГ-рецепторы I типа, то рецепторы II типа выявлены в головном мозге, легких, сердце. В большинстве неклассических объектов воздействия гормона присутствуют ПТГ родственные пептиды (ПТГрП), представляющие аутокринно/паракринную систему этих объектов, однако их концентрация в норме остается крайне низкой. ПТГрП обладают таким же сродством к рецепторам, как и ПТГ, и вызывают активацию вторичных мессенжеров.

При уремии в условиях супрафизиологических концентраций ПТГ последний может реагировать с ПТГ/ПТГрП-рецепторами в тканях неклассических объектов и таким образом проявлять свое действие как уремический токсин.

Неспособность сморщенных почек метаболи-зировать в2-микроглобулин (в2-MГ) сопровождается его накоплением в крови больных и определяет развитие диализного амилоидоза.

Таким образом, основная масса веществ, рассматриваемых в качестве уремических токсинов, представляет собой соединения, экскретируемые или метаболизируемые нормальными почками. Некоторые из них подвергаются определенной модификации в организме больных и после этого проявляют свое «токсическое» действие. Считают, например, что образованию амилоидных фибрилл из в2-MГ способствует его гликирование — неферментное взаимодействие с остатками углеводов.

В настоящее время, если не преследуются специальные научные задачи, для оценки адекватности диализа предпочитают не измерять в крови концентрацию различных экзотических метаболитов, а устанавливать дозу диализа, представляющую отношение суточного клиренса мочевины к объему ее распределения в организме (Kt/V), хорошо коррелирующую с выживаемостью больных. Гемодиализ считается адекватным при Kt/V > 1,2, а для больных на ПД значение Kt/V не должны быть менее 1,7 и даже 2,0.