Патогенез анемии при хронической почечной недостаточности

26.01.2018
Срок жизни нормальных эритроцитов составляет 100—120 сут. Развитие нормохромной и нормоцитарной анемии с низким ретикулоцитозом у больных ХПН традиционно связывают с 3 основными причинами: дефицитом эндогенного ЭРП, укорочением сроков жизни эритроцитов и присутствием в циркуляции ингибиторов кроветворения. Существенное значение имеет также усиление кровоточивости, обусловленное дефектом тромбоцитов, частично корригируемым гемодиализом.

Еще в 1953 г. было высказано предположение, что в сыворотке больных уремией присутствуют субстанции, ингибирующие эритропоэз. Ранее к ним относили метилгуанидин и креатинин, полиамины — кадаверин, спермин и путресцин, простагландины, рибонуклеазу, средние молекулы, пептиды, паратгормон, ингибитор, секретируемый моноцитами, и многие другие соединения.

Недавно в список ингибиторов внесена фуранкарбоксиловая кислота (ФКК), накапливающаяся в сыворотке больных с нарушением функции почек и способная ингибировать митохондриальное дыхание. Во время гемодиализа ФКК не элиминируется даже через высокопроницаемую мембрану, в то время как перитонеальная мембрана проницаема для связанной с альбумином ФКК и с этим обстоятельством связывают обычно меньшую степень анемии у больных на перитонеальном диализе, чем на гемодиализе.

Объединяющей чертой перечисленных ингибиторов является отсутствие специфичности. Например, упомянутый моноритарный ингибитор, обнаруживаемый в сыворотке больных уремией, оказался идентичным веществу, обнаруживаемому при опухолевой патологии .

В настоящее время роль присутствующих в сыворотке больных уремией ингибиторов эритропоэза считается малосущественной. Косвенным свидетельством утраты интереса к ингибиторам эритропоэза служит заметное уменьшение публикаций по этой проблеме в последние 5—7 лет.

С. Emerson в 1948 г. установил уменьшение периода полужизни (Т1/2) эритроцитов при уремии, которое обычно коррелирует со степенью нарушения функции почек и, как полагают, зависит от присутствия в сыворотке различных токсичных веществ, например фенолов, и от ацидоза.

Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не способны заметно увеличить Т1/2, но в сыворотке здоровых людей продолжительность жизни уремических эритроцитов полностью нормализуется, свидетельствуя, что снижение Т1/2 обусловлено не дефектом самих эритроцитов, а уремическим окружением. Отсюда следует, что чем более адекватна замещающая функцию почек терапия, тем мягче влияние уремического окружения на эритроциты. Следует также иметь в виду, что из-за сниженного содержания глутатиона эритроциты больных легко повреждаются различными окислителями, например хлорамином, используемым для обеззараживания водопроводной воды.

Усиливать гемолиз могут концентрированные растворы глюкозы и NaCl, вводимые больным во время эпизодов диализной гипотензии, а также повышение в сыворотке уровня цинка, никеля и марганца из-за перераспределения между жидкой частью крови и эритроцитами.

У ряда больных, находящихся на гемодиализе, гемолиз и уменьшение Т1/2 эритроцитов связаны с гиперспленизмом на фоне хронической инфекции, чаще всего вирусного гепатита В.

Гемолиз зависит и от механического повреждения эритроцитов при прокачивании крови через гемодиализатор с помощью насоса.

В равной степени уменьшение T1/2 эритроцитов регистрируют и у больных на перитонеальном диализе.

Усугубляет анемию, придавая ей микроцитарный характер, интоксикация алюминием, который уменьшает утилизацию железа и тормозит синтез гема в митохондриях эритроцитарных предшественников.

Еще недавно в патогенезе анемии у больных с ХПН немаловажное значение придавали нарушению баланса водорастворимых витаминов, в первую очередь фолиевой кислоты (ФК) и витамина B12.

Действительно, при экспериментальной уремии абсорбция ФК в желудочно-кишечном тракте у крыс оказалась сниженной, а у части больных на гемодиализе было выявлено низкое содержание этого витамина в сыворотке, что являлось следствием потерь фолатов в диализирующий раствор (от 30—40 до 75 мкг за процедуру), однако в эритроцитах оно сохранялось в норме, что более точно отражает состояние запасов ФК в организме.

Минимальная суточная потребность в ФК составляет у здоровых 50—100 мкг, в то время как запасы в организме превышают 5 мг. С мочой у здоровых людей теряется около 10 мкг/ сут ФК, что практически соответствует вычисленной суточной потере у гемодиализных больных (16 мкг). У больных, находящихся на перитонеальном диализе, потери фолатов еще меньше (2 мкг/сут). Таким образом, у диализных больных с нормальным питанием нет предпосылок для возникновения дефицита ФК и они не нуждаются в ее дополнительном назначении. Более того, назначение фолатов, хотя и повышает концентрацию ФК в сыворотке, не только не отражается на показателях гемоглобина и гематокрита, но и в ряде случаев способно усугубить неврологическую патологию. He нуждаются в дополнительном назначении ФК и больные, получающие рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭРП).

LLash и E.Smith рекомендуют назначать ФК лишь при нарушении питания, при синдроме мальабсорбции, при алкоголизме и некоторых особых ситуациях.

Равным образом у больных, находящихся на лечении гемодиализом и другими методами заместительной терапии, не выявлено снижения в сыворотке концентрации витамина B12, несмотря на потери в диализирующий раствор, хотя в отдельных случаях степень анемии уменьшалась при парентеральном его назначении.

Существенное значение в усугублении анемии имеют кровопотери, связанные как с гемодиализом (кровь, остающаяся в гемодиализаторах, магистралях, кровопотери при пункции артериовенозной фистулы), так и с взятием крови на анализы, суммарно достигающие 8—12 мл/сут, а также скрытые кровопотери в желудочно-кишечный тракт. Последние обусловлены дефектом тромбоцитов и усугубляются на фоне применения гепарина.

Роль перечисленных факторов в патогенезе анемии у больных с ХПН не вызывает сомнений, однако основное значение в ее развитии принадлежит дефициту эндогенного эритропоэтина (ЭРП).

Предположение о гуморальной регуляции кроветворения еще в 1906 г. высказали профессор Парижского университета P. Carnot и его помощница С. Deflandre, а гипотетическое вещество, находящееся в крови кроликов с анемией, способное вызывать ретикулоцитоз у интактных животных, было названо ими гемопоэтином. В 1954 г. L. Jacobson и соавт., экспериментируя на крысах, установили, что у животных, перенесших двустороннюю нефрэктомию, способность продуцировать стимулятор кроветворения — эритропоэтин, отсутствует. Тем самым было доказано, что почки являются основным местом выработки эритропоэтина.

В чистом виде эндогенный ЭРП был выделен в 1977 г. из мочи больных апластической анемией Т. Miyake и соавт., которым пришлось переработать 2550 л мочи, чтобы получить 10 мг вещества. Часть препарата была израсходована для малоуспешного лечения в течение 1 нед 100 больных анемией, а анализ оставшегося количества позволил расшифровать строение гормона, что в последующем сыграло решающую роль в разработке рчЭРП, являющегося основным средством лечения анемии у больных ХПН.

Уремии свойствен абсолютный и относительный дефицит эндогенного ЭРП. Титр эндогенного ЭРП у больных ХПН не только значительно ниже, чем у здоровых, но и у больных с такой же тяжестью анемии другой этиологии — постгеморрагической, апластической, сидероахрестической.

Заканчивая краткое обсуждение патогенетических механизмов анемии у больных ХПН, следует отметить, что, хотя основной ее причиной является относительный дефицит ЭРП, другие факторы, частично поддающиеся и не поддающиеся коррекции, заметно влияют на кроветворение. Например, любая замещающая функцию почек терапия, за исключением успешной трансплантации почки, оставляет больных в состоянии субуремии и не способна нормализовать срок жизни эритроцитов, как и полностью избавить больных от перегрузки алюминием.

В то же время адекватный гемодиализ уменьшает в сыворотке содержание «уремических» токсинов, включая возможные ингибиторы эритропоэза, и положительно влияет на продукцию эритроцитов. Так, D. Lindholm и соавт. в 1969 г. установили, что интенсивный гемодиализ уменьшает анемию, а по данным мультицентрового исследования в Европе, сокращение диализного времени с 15 до 12 ч в неделю снижает средний уровень гемоглобина с 95 до 85 г/л.

Положительный эффект оказывает уменьшение оккультных и ятрогенных кровопотерь. Например, A-Linton и R.Lindsay (1977) обследовали 2 группы больных на гемодиализе с гематокритом < 15%и> 24%и выявили с помощью меченых 51Cr эритроцитов у первых повышенную потерю крови через кишечник вследствие геморрагического гастрита или «немой» язвы или массивную кровопотерю при пункции артериовенозной фистулы. Устранение этих кровопотерь привело к увеличению гематокрита на 21—67 %.

Уменьшение количества не всегда обоснованных биохимических анализов дает такой же результат, а при необходимости их проведения L Bergstrom и соавт. советуют предварительно отстаивать кровь в шприце, забирать сыворотку для исследования, а эритроциты возвращать больному.

На фоне непрекращающихся кровопотерь, при дефиците Fe и т.д. возрастает доля неэффективного эритропоэза — запрограммированной смерти нормобластов, а повышение дозы рчЭРП, заметно не увеличивая продукции эритроцитов, усиливает неэффективный эритропоэз.