Применение рчЭРП и причины рефрактерности

26.01.2018
Теоретически введение рчЭРП возможно внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и внутрикожно.

После внутривенного введения препарата в дозе 50 ед/кг его концентрация в плазме повышается до 600—900 мед/кг, период полувыведения (Т1/2) равняется 5,4—8,02 ч, а объем распределения составляет 70—79,7 мл/кг. При подкожном введении в такой же дозе максимальная концентрация достигает только 5 % значения внутривенной, но Т1/2 увеличивается до 8,6—35,2 ч; длительное лечение не влияет на фармакокинетические параметры рчЭРП.

Аналогичные тенденции прослеживаются и у здоровых испытуемых.

Биодоступность рчЭРП при внутрибрюшинном введении, которое на практике возможно только у больных на перитонеальном диализе, составляет всего 3—8 %, поскольку его всасывание из брюшной полости, как и других макромолекулярных соединений, осуществляется преимущественно лимфатической абсорбцией, скорость которой не превышает 1,5 мл/мин. Вследствие этого достижение целевого гематокрита с использованием одинаковых доз препарата при внутри-брюшинном введении происходит в 2 раза медленнее, чем при подкожном.

При введении рчЭРП в осушенную брюшную полость его биодоступность увеличивается в 9 раз, что определяет равный с подкожным введением эритропоэтический ответ.

У больных на гемодиализе практикуется как внутривенное, так и подкожное введение ЭРП. Больным на перитонеальном диализе и с пред-терминальной ХПН препарат назначают подкожно, причем они могут вводить его самостоятельно, используя специальные шприцы наподобие инсулиновых.

Внутрикожное введение препарата по эффективности не уступает подкожному, но технически оно сложнее и применяют его редко.

Оценка эффективности внутривенного и подкожного введения рчЭРП свидетельствует по меньшей мере о сопоставимости этих способов, а в ряде исследований целевой гематокрит при подкожном введении достигался значительно раньше, чем при внутривенном (42 против 84 сут), и меньшими кумулятивными дозами препарата (873—924 против 2066 ед/кг); почти на 50 % была меньше и поддерживающая доза.

Каким должен быть целевой гематокрит? Такие симптомы уремии, как слабость, невозможность концентрирования внимания, нетолерантность к физической нагрузке, сексуальные дисфункции и т.д., ранее расценивавшиеся как проявления уремии, являются, как показали последующие исследования, следствием анемии.

Ранее в Европе, Австралии, Японии и Канаде считали, что гематокрит у больных, находящихся на диализе, на фоне лечения рчЭРП должен быть не менее 30 %, в США — 30— 33 %.

В последующем Ad hos Committee целевым был признан гематокрит > 33 % (33—38 %), поскольку только при таких значениях последнего уменьшалась выраженность ишемических изменений на ЭКГ во время тредмил-теста и выравнивались гемодинамические сдвиги (снижался сердечный выброс и повышалось общее сосудистое сопротивление).

Однако выживаемость больных при гематокрите > 33 % заметно не увеличивалась, гипертония труднее поддавалась контролю и несколько снижалась эффективность гемодиализа, а в одновременно проведенных физиологических исследованиях было продемонстрировано, что оптимальная оксигенация печени, кишечника, почек и других органов сохраняется при гематокрите не менее 40 %. Эти экспериментальные данные были подтверждены клиницистами, показавшими, что максимальное поглощение кислорода (VO2max), функция сердца, толерантность к физической нагрузке, иммунитет, когнитивные способности, а также качество жизни больных, находящихся на диализе, улучшаются при гематокрите от 35 до 42 %.

На фоне гематокрита > 42 % у больных нормализовались сон, различные функции головного мозга, метаболизм аминокислот с коррекцией malnutrition, уменьшался в сыворотке уровень полиаминов, в то время как контроль за артериальным давлением заметно не усложнялся.

Вместе с тем увеличение массы циркулирующих эритроцитов и вязкости крови компенсаторно приводило к гиперволемии (в ответ на повышение массы эритроцитов), гипертонии, увеличению нагрузки на сердце, что неблагоприятно сказывалось на состоянии сердечно-сосудистой системы, особенно у больных пожилого возраста из-за снижения эластичности сосудов.

По данным S. Roger и соавт., быстрая коррекция гематокрита может вызвать и эксгипоксическую вазоконстрикцию, в основе которой лежит повышенная продукция эндотелина-1, вазоконстрикторных простаноидов, активация локальной ренин-ангиотензиновой системы и экспрессия индуцированных ангиотензином II факторов роста, что чревато резким повышением артериального давления.

В известной степени по этой причине ранее запланированного срока было прекращено Amgen-исследование в США, изначально включавшее 1265 больных. В группе из 634 больных с высоким на фоне рчЭРП-терапии гематокритом смертность составила 35 %, а в контрольной группе со стандартным гематокритом — 29 %. Особенностью исследования был большой процент больных с высоким сердечно-сосудистым риском.

В настоящее время аналогичное исследование, охватывающее 300 больных, проводят в Скандинавских странах и Канаде, однако из них исключены больные с сердечно-сосудистыми нарушениями.

Таким образом, вопрос о целевом гематокрите не может считаться окончательно решенным.

E. Ritz и K. Amann считают, что скорее всего целевой гематокрит должен быть индивидуальным и различаться у пожилых и молодых, у ведущих активный и неактивный образ жизни, у больных с ИБС и без патологии коронарных сосудов. В любом случае повышение гематокрита должно быть постепепенным с ежемесячным увеличением дозы рчЭРП не более чем на 25 %, а у больных с сердечной патологией необходимо в этот момент предусмотреть использование вазодилататоров и строго контролировать артериальное давление с мониторированием его циркадных ритмов.

На фоне коррекции анемии под влиянием рчЭРП у больных уремией кровообращение теряет гипердинамический профиль за счет снижения минутного объема, уменьшаются размеры и масса левого желудочка, улучшаются метаболизм мозга, нормализуются сон, память и другие когнитивные функции, улучшается состояние вегетативной и периферической нервной системы, активируется иммунитет, восстанавливается гормональный баланс с улучшением сексуальной способности у мужчин. У больных нормализуется метаболизм ряда аминокислот, состояние питания и в целом качество жизни.

В то же время далеко не у всех больных, получающих рчЭРП, удается достичь целевого гематокрита.

У 20—25% больных целевой гематокрит достигается применением ЭРП в дозе <105 ед/кг в неделю (ЭРП-чувствительные), 60—70 % отвечают на дозу 105—450 ед/кг в неделю (responders), а 10 — 15 % требуют дозы > 450 ед/кг в неделю. О сниженной чувствительности к ЭРП говорят, когда уровень гемоглобина повышается менее чем на 2 г/дл в течение 12 нед при дозе препарата > 150 ед/кг в неделю или менее чем на 1 г/дл в течение 4 нед при дозе > 100 ед/кг в неделю.

Наиболее частой причиной неэффективности терапии рчЭРП является абсолютный или относительный дефицит железа. Его возникновение у больных на гемодиализе традиционно связывают как с повышенными потерями железа вследствие желудочно-кишечных микрокровотечений, задержки некоторого количества крови в гемодиализаторе после очередной процедуры, взятия крови для анализов и т.д., так и с недостаточным потреблением и всасыванием железа в кишечнике.

Маркерами дефицита железа, указывающими на необходимость назначения препаратов железа, являются:

• содержание ферритина сыворотки < 200 мкг/л у больных на гемодиализе и < 100 мкг/л у больных на перитонеальном диализе и с предтерминальной ХПН;

• насыщение трансферрина < 20%;

• уровень ЦПП > 90 мкмоль/моль тема;

• число гипохромных эритроцитов в циркуляции (ГЭР) >10 %. Три последних показателя служат маркерами функционального дефицита железа и только содержание ферритина в сыворотке отражает запасы железа в организме.

В организме железо сохраняется в РЭС, печени, селезенке, костном мозге, эритроцитах. Функциональный пул включает эритроциты и их предшественники. Запасы Fe у мужчин составляют 50 мг/кг, у женщин — 35 мг/кг.

Абсолютный дефицит железа развивается при уменьшении его запасов в депо, например вследствие кровопотерь, включая ятрогенные, или при сниженной абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте.

Уровень ферритина в сыворотке в известной степени соответствует запасам железа, функциональный дефицит которого нередко развивается у больных с уремией на фоне лечения ЭРП, когда возрастающая потребность в железе не соответствует его биодоступности.

В циркулирующих эритроцитах при нормальном гематокрите содержится 2—3 г железа, а эритропоэз, в процессе которого оно расходуется на синтез гема, является одной из основных причин высвобождения железа из мест его хранения в организме. Перенос железа к клеткам крови осуществляется трансферрином, а в клетки оно поступает посредством эндоцитоза через трансферриновый рецептор.

Трансферриновые рецепторы экспрессированы на поверхности всех клеток, нуждающихся в железе. Поскольку железо в основном расходуется на синтез гемоглобина, 80 % рецепторов локализовано на поверхности эритроидных предшественников, содержащихся в костном мозге. Определенная часть этих рецепторов высвобождается в циркуляцию, образуя растворимые трансферриновые рецепторы, — димерные протеины с молекулярной массой 190 000 Да, каждая из субъединиц которых способна связывать молекулу трансферрина.

Из 1 г железа, хранящегося в РЭС, только 4 мг захватываются трансферрином, процент насыщения которого отражает биодоступность железа.

Лечение больных с ХПН препаратами железа рекомендуется начинать при снижении ферритина сыворотки менее 150 мкг/л и поддерживать его на уровне 200 мкг/л. Показанием для терапии железом является также снижение насыщения трансферрина < 20 %.

В последнее время предложены более чувствительные, но и технически более сложные методы определения запасов железа в организме.

Одним из таких методов является исследование в эритроцитах протопорфирина и/или цинк-протопорфирина (ЦПП). На завершающей стадии синтеза тема в протопорфирин включаются Fe2+, причем этот процесс катализируется гемсинтетазой (феррохелатазой). При дефиците железа, интоксикации свинцом и некоторых других состояниях протопорфирин не расходуется на синтез тема и накапливается в эритроцитах или вместо железа в кольцо протопорфирина включается цинк. По мнению J. Hastka и соавт., у больных, находящихся на диализе, повышение ЦПП считается более чувствительным маркером дефицита железа, чем снижение ферритина сыворотки. Обнаружение у больных на диализе повышенной концентрации ЦПП в эритроцитах (> 90 мкмоль/моль гема, норма < 40 мкмоль) выявляет дефицит железа с 90 % чувствительностью и 87 % специфичностью.

Приобретающее все большее распространение автоматизированное исследование крови позволяет получить ряд расчетных показателей — эритроцитарных индексов (MCV, MCH и др.), с учетом которых можно судить о запасах железа в организме.

Если сниженный средний объем эритроцитов (MCV) выявляет дефицит железа в 36 %, то сочетание MCV с определением диаметра эритроцитов увеличивает выявляемость вдвое.

Эритроцитарные индексы, MCV и МСН, отражают усредненные показатели всей популяции циркулирующих эритроцитов.

В последние годы благодаря использованию проточной цитометрии стало возможным выявлять эритроциты с недостаточной гемоглобинизацией (< 28 г/дл). В 1992 г. I. Macdougall и соавт. опубликовали первые результаты определения ГЭР у больных на гемодиализе, получавших рчЭРП. До начала ЭРП-терапии доля ГЭР составляла 3,7 % (в норме < 2,5 %), через 4 нед лечения — 11,7 % и через 8 нед — 17,2 %. При внутривенном введении препаратов железа процент ГЭР снижался.

По данным R. Schaefer и L. Schaefer, Е.Golan и соавт. и др., у больных с перегрузкой железа число ГЭР не превышает 1 %, а при его дефиците повышается до 22 %.

I. Macdougall считает процент ГЭР самым чувствительным показателем функционального дефицита железа. Для выявления функционального дефицита железа перспективно определение содержания гемоглобина в ретикулоцитах.

У больных на гемодиализе выявлена линейная зависимость между содержанием гемоглобина в ретикулоцитах и эритроцитах, а при концентрации гемоглобина в первых менее 26 пг можно предположить дефицит железа со 100 % чувствительностью и 80 % специфичностью. По мнению S. Bhandari и соавт., определение среднего содержания гемоглобина в ретикулоцитах (CHr) и средней концентрации гемоглобина в ретикулоцитах (CHCMr) позволяет с высокой вероятностью обнаруживать дефицит железа у больных на диализе с нормальными значениями феррити-на сыворотки и насыщения трансферрина.

Однако ни один из показателей не дает однозначного ответа на вопрос о состоянии запасов и биодоступности железа, и только одновременное определение нескольких показателей позволяет получить представление о различных сторонах метаболизма железа.

В соответствии с Согласительным докладом, опубликованным в 1996 г. W. Horl и дополненным в последующем и другими авторами, о запасах железа в организме судят по уровню ферритина в сыворотке или окрашиваемому железу в костном мозге, а о биодоступности железа, находящегося в циркуляции, — по показателям сывороточного железа и проценту насыщения трансферрина. Об адекватном поступлении железа в эритроидный костный мозг свидетельствует концентрация трансферриновых рецепторов в сыворотке, ферритин и протопорфирин эритроцитов. Маркерами утилизации железа эритроидным костным мозгом являются эритроцитарные индексы (MCV и МСН), процент гипохромных эритроцитов и ретикулоцитов, а также концентрация в них гемоглобина.