Хронический гемодиализ

Хронический (программный) гемодиализ и трансплантация почки остаются основными методами лечения больных с терминальной почечной недостаточностью, хотя в последние годы все большее распространение получают перитонеальный диализ и его различные разновидности, а применение гемофильтрации и гемодиафильтрации сокращается.

Гемодиализ основан на диффузии из крови через полупроницаемую мембрану в диализирующий раствор мочевины, креатинина, мочевой кислоты и других веществ, задерживающихся в крови при уремии.

Впервые с помощью диализа J. Abel и соавт. в 1913 г. удалили из крови животных вещества, способные диффундировать через полупроницаемую мембрану, a J. Nechles пытался поддерживать гемодиализом жизнь бинефрэктомированных собак. Первый гемодиализ человеку был проведен в октябре 1924 г. G. Haas, работавшим в Германии в клинике г. Гессен. Первая процедура длилась 15 мин и за это время 150 мл крови было очищено от индикана. Сосудистый доступ обеспечивался канюлированием под местной анестезией лучевой артерии и антекубитальной вены, а в качестве антикоагулянта использовался гирудин. В 1925 г. кратковременному и поэтому терапевта чески неэффективному гемодиализу подверглись еще 4 больных с хронической уремией.

Гемодиализы больным с ОПН в Европе стати проводить W. Kolff и H. Berk с 1943 г. Первые 15 больных умерли, но в 1946 г. 67-летней больной с обострением хронического холецистита, желтухой и ОПН, развившейся на фоне приема сульфатиазида, был проведен 11-часовой гемодиализ, во время которого азот мочевины снизился со 105 до 56 мг/дл и калий сыворотки — с 13,7 до 4,7 мэкв/л. Через день у больной началась полиурия и жизнь ее оказалась вне опасности. В этом же году успешный гемодиализ был проведен в США, хотя его подробное описание появилось в печати только через 3 года. Интересно, что аппарат «искусственная почка» был изготовлен автором публикации в подвале собственного дома и обошелся в 8000 долл. Первые попытки применения «искусственной почки» у больных с хронической уремией были предприняты J. Merrill и соавт..

В настоящее время в мире жизнь более 1 млн больных продолжается благодаря замещающей герапии и 2/3 из них проводят хронический гемодиализ. В развитых странах число больных, находящихся на хроническом гемодиализе, составляет 600—1100 на 1 млн населения, хотя сравнительно недавно считалось, что больных, нуждающихся в этом виде лечения, значительно меньше.

Неуклонное увеличение популяции больных, получающих лечение гемодиализом, связано как с увеличением продолжительности их жизни (нередко превышает 30—40 лет), так и с пересмотром многих критериев, регламентирующих отбор больных. Практически упразднены почти все противопоказания к началу гемодиализа (исключение составляют слабоумие, распространенный опухолевый процесс, продолжающееся кровотечение), а обеспеченность «диализными местами» зависит от экономического положения страны.

Стоимость лечения 1 больного гемодиализом в течение года колеблется в разных центрах от 15 до 80 тыс. долларов США и определяется различием в наборе калькулируемых услуг. Чтобы минимизировать эти различия, R.Klefter и В. Nielsen предлагают учитывать расходы по 14 основным статьям, которые включают стоимость не только одноразовых аксессуаров (диализаторы, магистрали), но и их утилизации, лабораторных исследований, лекарственных препаратов, зарплату медперсоналу и т.д.

Подсчитано, что в мире на замещающую терапию ежегодно расходуется около 100 млрд долларов и совершенно оправдано стремление снизить эти расходы, что не всегда выполнимо. Крайне важно, чтобы уменьшение стоимости лечения не ухудшало качества жизни больных. Например, в Дании число больных, находящихся на гемодиализе, с 1990 по 1995 г. удвоилось, а расходы снизились всего на 400 долларов на 1 больного в год. В 1991 г. в США диализ проводили почти 150 тыс. больным, а общую стоимость лечения оценивали в 6,1 млрд долларов. К 1996 г. число больных увеличилось до 283 932 и 73 000 было принято на лечение, а его стоимость возросла до 10,4 млрд долларов. Стоимость годового лечения 1 больного в 1991 г. составила 35 652 долл., а в 1995 г. возросла до 45 тыс.

В Великобритании лечение 1 больного на домашнем гемодиализе в первый год обходится в 28 000 фунтов стерлингов и в последующие годы в 17 000, на госпитальном гемодиализе — 22 500 и 22 000, на перитонеальном диализе — 23 500 и 21 000 соответственно. Операция пересадки почки стоит 25 000 фунтов стерлингов, однако в последующие годы стоимость лечения снижается до 1500.

В большинстве стран число реабилитированных диализных больных превышает 80 %.

Весьма важен вопрос о сроках направления больных на лечение гемодиализом. В государствах, в которых ликвидирован дефицит «диализных мест», а оборудование отличается высоким качеством и безопасностью, предпочитают не ждать развития таких угрожающих жизни симптомов уремии, как перикардит, гипергидратация и т.д., а переводить больных на гемодиализ еще при сохранном диурезе, повышении содержания креатинина в сыворотке не более 700—800 мкмоль/л, КФ не менее 10 мл/мин. Согласно данным V. Bonomini, у этих больных не только меньше осложнений во время лечения гемодиализом, но и лучше результатьг трансплантации почки. Особенно важно раннее направление на гемодиализ детей и больных сахарным диабетом, склонных к гипергидратации, инфекционным заболеваниям и т.д. Ho и будучи на гемодиализе, больные диабетом входят в группу повышенного риска из-за свойственных им сосудистых осложнений.

Очень важно заранее планировать возможность поступления больного на лечение гемодиализом. Подходит ли больной для гемодиализа или трансплантации почки, следует решать при уровне креатинина в сыворотке до 600 мкмоль/л. В случае положительного решения и при повышении креатинина до 700—800 мкмоль/л больному накладывают артериовенозную фистулу и при дальнейшем ухудшении функции почек начинают гемодиализ. Согласно данным М. Colombi, при использовании такого подхода и отбора больных время начального пребывания больного в стационаре снижается в несколько раз.

В настоящее время гемодиализы больным с ТПН, как правило, проводят с использованием внутренней артериовенозной фистулы, имеющей ряд преимуществ по сравнению с наружным артериовенозным шунтом. Шунт устанавливают при необходимости проведения экстренного гемодиализа, например при быстром нарастании симптомов уремии, развитии гипергидратации и гиперкалиемии, поскольку для формирования фистулы надо не менее 2—3 нед. Нередко больным, требующим экстренного гемодиализа, накладывают одновременно артериовенозный шунт и фистулу и в дальнейшем после стабилизации состояния больных и созревания фистулы шунт снимают. Вместо временной установки артериовенозного шунта возможны и другие методы соединения сосудистой системы больного с аппаратом искусственная почка (чрескожная пункция бедренной артерии или вены с возращением крови в одну из поверхностных вен, катетеризация для забора крови подвздошной или нижней полой вены, подключичной вены).

Наиболее часто фистулу накладывают в нижней трети предплечья «бок в бок» между a.radialis и v.cephalica. Возможны и другие способы наложения анастомоза «конец в конец», конец артерии в бок вены, конец вены в бок артерии. Если установить фистулу на лучевой артерии невозможно, накладывают соустье между a.ulnaris и v.basilica. В случае необходимости фистула может быть наложена на предплечье проксимальнее или в локтевой ямке. Создание фистулы возможно и на сосудах нижних конечностей. Если наложение фистулы на поверхностные сосуды невозможно, артерию и вену соединяют биологическим или небиологическим протезом.

Продолжительность периода ввода больных в программу гемодиализа в зависимости от исходного состояния занимает от нескольких дней до нескольких недель. В это время гемодиализы проводят ежедневно или через день (для предупреждения синдрома нарушенного равновесия); их продолжительность ограничивается 2—3 ч.

Первые гемодиализы осуществляют с ультрафильтрацией, чтобы достичь «сухой массы» больных, при которой дальнейшее уменьшение объема внеклеточной жидкости приводит к гипотензии. «Сухого веса», необходимого для контроля гипертонии и выработки рекомендаций по питьевому режиму, следует достигать постепенно, так как избыточная ультрафильтрация способна активизировать ренин-ангиотензиновую систему и вместо снижения артериального давления привести к его подъему. В центрах, где соблюдается это условие, крайне редко встречаются больные с синдромом злокачественной гипертонии. Во время первых гемодиализов рекомендуется систематически контролировать в крови содержание мочевины, креатинина и основных электролитов.

По окончании адаптивного периода частота гемодиализов и их продолжительность меняются. Процедуры проводят 2—3 раза в неделю; их продолжительность колеблется от 4 до 6 ч. Количество диализного времени в неделю в зависимости от площади используемого гемодиализатора, вида мембран и т.д. составляет 12—15 ч.

Существенным образом меняется диета больных. До начала лечения гемодиализом и во время адаптивного периода больные получают диету с низким содержанием белка (40 г/сут). По мере улучшения состояния больных диету расширяют, приближая по своему составу и калорийности к диете здоровых лиц. По современным представлениям, диета больных должна содержать 1 — 1,3 г белка на 1 кг массы тела с общей калорийностью не менее 2500 ккал. Из общего количества белка 75 % должен составлять протеин животного происхождения, в котором содержатся все незаменимые аминокислоты. Только при соблюдении этого условия восполняются происходящие во время гемодиализа потери аминокислот через диализную мембрану и поддерживается положительный азотистый баланс.

Потребление калия не должно превышать 2500 мг/сут, натрия — 400—500 мг (1,4 г NaCl). Особенно строго следует ограничивать поступление с пищей натрия у больных, страдающих гипертонией. При олигоанурии суточное количество потребляемой жидкости ограничивают до 600—800 мл. Благодаря этому прибавка массы тела в междиализный период не превышает 1,5—2 кг, что легко корригируется ультрафильтрацией во время гемодиализа.

С началом лечения гемодиализом потребность в приеме многих лекарств отпадает. У больных исчезает сердечная недостаточность, легче купируются инфекционные осложнения, снижается артериальное давление.

При назначении больным, находящимся на гемодиализе, различных препаратов нужно учитывать не только время выведения этих лекарств из организма, но и их способность проникать во время гемодиализа через полупроницаемую диализную мембрану. Наиболее полно удаляются во время гемодиализа препараты с небольшой молекулярной массой, ограниченным объемом распределения, минимальным аффинитетом к тканям и не связывающиеся с белками плазмы. В норме такие вещества элиминируются из организма почками, попадая в мочу главным образом посредством фильтрации в клубочках.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, в первую очередь сердечная недостаточность, ишемия и инфаркт миокарда, перикардиты, по своему влиянию на процесс и исходы лечения хроническим гемодиализом занимают особое место, являясь в конечном итоге непосредственной причиной летальных исходов у 30—50 % больных ТПН.

Гипертонию наблюдают у подавляющего большинства больных с ТПН, находящихся на лечении гемодиализом. В зависимости от влияния лечения на величину АД гипертонию принято делить на контролируемую, когда АД снижается при ограниченном употреблении соли и выведении натрия и избытка жидкости путем ультрафильтрации во время гемодиализа, и неконтролируемую по существу злокачественного течения, когда эти мероприятия даже в сочетании с интенсивной антигипертензивной терапией не дают желаемого результата.

В основе повышения АД у больных с ТПН с контролируемой гипертонией лежит задержка натрия и воды, что приводит к увеличению объема циркулирующей плазмы и внеклеточной жидкости, в то время как концентрация ренина в плазме обычно остается нормальной или сниженной. У большинства больных с контролируемой гипертонией сердечный выброс увеличен, а общее периферическое сопротивление (ОПС) нормально или повышено незначительно. У этих больных 2—3-разовый гемодиализ с ультрафильтрацией 0,5—2 кг за процедуру и ограничением жидкости и соли в междиализный период приводит в течение первых 2 мес лечения к достижению «сухой массы тела» и нормализации АД. Большинству из них уже не нужны гипотензивные препараты. После каждой процедуры АД снижается до нормальных цифр и умеренно повышается параллельно увеличению массы тела в интервалах между гемодиализами. Таким образом, при этой форме гипертонии не происходит активации ренин-ангиотензиновой системы, и такую гипертонию называют объем-зависимой обусловленной задержкой натрия и воды. У сравнительно небольшой группы больных во время лечения гемодиализом, несмотря на ультрафильтрацию и уменьшение массы тела, АД не снижается, а дегидратация сопровождается слабостью, апатией, анорексией, усиленной жаждой. Этим больным свойственны транзиторные неврологические расстройства и тяжелые изменения глазного дна.

У больных с неконтролируемой гипертонией содержание натрия в плазме, объем циркулирующей крови и внеклеточной жидкости, обменоспособный натрий и сердечный выброс ниже, а ОПС выше, чем у больных с контролируемой гипертонией. Содержание в плазме ренина, ангиотензина II и альдостерона повышено, причем концентрация ренина возрастает еще больше во время гемодиализа по мере уменьшения объема циркулирующей крови и выведения натрия, что, возможно, связано с непропорционально высоким выбросом ренина в ответ на незначительные изменения натриевого баланса. В отличие от зависящей от соли и воды контролируемой гипертонии неконтролируемая гипертония получила название ренин-зависимой.

Различна и гемодинамическая характеристика контролируемой и неконтролируемой гипертонии. При контролируемой гипертонии преобладает гиперкинетический синдром с высоким сердечным выбросом и нормальным ОПС, а у больных с неконтролируемой гипертонией повышение АД обусловлено значительным увеличением ОПС. Важно, что выявленная закономерность сохраняется и во время гипертонических кризов. При контролируемой гипертонии они происходят на фоне резкого возрастания сердечного выброса, а при неконтролируемой гипертонии — за счет повышения ОПС.

Гемодинамическое различие обусловливает различную терапевтическую тактику: при контролируемой гипертонии рекомендуются гемитон, умеренные дозы блокаторов в-адренергических рецепторов, уменьшающие сердечный выброс, обзидан и т.д., а у больных с неконтролируемой гипертонией гипотензивный эффект достигается введением препаратов, влияющих на сосудистый тонус (антагонисты кальция), а также ингибиторов АЛФ и больших доз бета-адреноблокаторов, угнетающих секрецию ренина.

Например, сравнимый антигипертензивный эффект оказывают блокаторы кальция мибефрадил и нифедипин, не ухудшающие функцию почек у больных с предтерминальной ХПН и блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан, который, будучи связанным с белками плазмы, практически не элиминируется во время гемодиализа.

Контроль гипертонии повышает выживаемость диализных больных.

У 20—25 % больных во время гемодиализа развивается выраженная гипотония (падение систолического АД > 30 мм рт.ст.), влияющая не только на самочувствие, но и на кровоток через гемодиализатор, определяя адекватность лечения.

У большинства из этих пациентов вне гемодиализа АД нормально или повышено и только у небольшой группы не превышает до процедуры 100 мм рт.ст. У последних, как правило, находящихся на лечении в течение многих лет или нередко перенесших бинефрэктомию, даже умеренная ультрафильтрация с небольшим снижением систолического АД вызывает чувство дурноты, потемнение в глазах, тошноту, рвоту и другие симптомы, сопровождающие гипотонию.

Физиологический ответ на ультрафильтрацию, уменьшающую внутрисосудистый объем, вызывает поступление в циркуляцию интерстициальной жидкости для восполнения образующегося дефицита, и только при несбалансированном поступлении вступают в действие дополнительные механизмы компенсации, включающие повышение симпатической активности, активности РАС, ЧСС и сосудистого тонуса, увеличение содержания катехоламинов в плазме, венозного возврата вследствие перераспределения артериального кровотока (снижение кожной и спланхнической циркуляции — феномен De Krogh — Jaeger) и, возможно, активной веноконстрикции.

Гипотония развивается при недостаточном восполнении, дисфункции симпатической нервной системы, нарушении диастолической функции левого желудочка и дисбалансе веществ, регулирующих сосудистый тонус.

Причинами недостаточного восполнения чаще всего бывают высокая скорость ультрафильтрации, ошибки определения «сухого веса», низкая осмоляльность плазмы при использовании гипонатриевого диализирующего раствора, снижение онкотического давления при гипоальбуминемии, увеличение гидростатического давления в капиллярах при сопутствующей сердечной недостаточности.

Для коррекции гипотонии, развивающейся по описанному механизму, рекомендуют уменьшать скорость ультрафильтрации, применять изолированную (отдельную от гемодиализа) ультрафильтрацию, не влияющую на осмоляльность плазмы, использовать диализирующий раствор с высоким содержанием натрия (может усиливать жажду и способствовать избыточному увеличению массы тела в междиализный период) и, наконец, проводить профилированную ультрафильтрацию, например, удалять 2/3 жидкости в первую половину гемодиализа или профилировать натрий. Применяя последний подход, L. Coli и соавт. смогли стабилизировать гемодинамику у 12 больных, склонных к гипотензии во время стандартного гемодиализа.

Приблизительно у 70 % диализных больных фиксируют гипертрофию левого желудочка. Причинами последней, помимо гипертензии, являются анемия, гиперпаратиреоз, свойственное уремии уплотнение сосудистой стенки, в частности недостаточная растяжимость аорты. Дополнительными факторами риска служат возраст, значительное увеличение массы тела в интервале между процедурами гемодиализа, величина пульсового давления в ночное время. У таких больных обычно развивается концентрическая гипертрофия левого желудочка с повышением конечного диастолического давления. Систолическая функция обычно не страдает и фракция выброса остается высокой. Нарушение диастолической функции само по себе не вызывает гипотонии, однако препятствует адаптации к уменьшению внутрисосудистого объема из-за невозможности увеличения ударного и минутного объемов. В результате развивается быстрое выраженное падение АД, а компенсаторная тахикардия вследствие укороченного периода наполнения еще больше снижает ударный объем и венозный возврат. Сердце оказывается пустым, что может рефлекторно (рефлекс Bezold — Jarisch) вызвать парадоксальную брадикардию.

Восполнение внутрисосудистого объема обеспечивает адекватное наполнение левого желудочка и быстро стабилизирует гемодинамику. В этой ситуации важно не переусердствовать с введением растворов, поскольку это может привести к отеку легких. Улучшение диастолической функции наблюдают и на фоне длительного применения ингибиторов АПФ.

Уремии свойственна дисфункция симпатической нервной системы, выявляемая уже на ранних стадиях нарушения функции почек и препятствующая компенсаторной тахикардии и повышению сосудистого тонуса во время ультрафильтрации у больных на гемодиализе.

В то же время увеличение содержания катехоламинов в плазме вследствие их недостаточной элиминации и базально высокий симпатический тонус приводят к уменьшению количества адренергических рецепторов в сердце и сосудах и уменьшают их ответ к симпатическим стимулам. У больных с таким нарушением показано использование охлажденного диализи-рующего раствора (температура 35 °С) и не рекомендуются действия, способствующие перераспределению крови, например прием пищи. Y. Shibagaki и K. Takaichi установили, что во время стандартного обеда объем крови в больших сосудах уменьшался в среднем на 14 % (максимально на 28,2 %) и это уменьшение персистировало в среднем 43 мин. Скорость ультрафильтрации оставалась постоянной и до приема пищи объем крови снижался на 3,24 % в 1 ч.

У ряда больных стабилизирующее влияние на гемодинамику оказывал мидодрин — агонист а-адренорецепторов.

При применении диализных мембран с недостаточной биосовместимостью активированные макрофаги могут продуцировать интерлейкин-1, индуцирующий высвобождение в циркуляцию простагландинов и вазодилатацию. В то же время роль NO в эпизодах гипотонии остается недоказанной, хотя активность NO-синтаз у диализных больных повышена, а в плазме увеличено содержание оксида азота. У бинефрэктомированных больных на гемодиализе активность ренин-ангиотензиновой системы снижена и это является основной причиной гипотонии.

Поскольку результаты коррекции эпизодов гипотензии нередко остаются неудовлетворительными, особое внимание следует уделять их профилактике.

Еще в 1970 г. K. Kim и соавт. показали, что в 80 % эпизоды гипотонии развиваются при снижении внутрисосудистого объема менее 50 мл/кг массы тела.

В настоящее время разработаны методы мониторирования on line концентрации гемоглобина и значения гематокрита в экстракорпоральном контуре, позволяющие предупреждать пороговый дефицит объема крови. Применяя этот подход, L. Mancini и соавт. сумели значительно уменьшить число эпизодов гипотонии у наблюдавшихся больных.

У 75 % больных на гемодиализе регистрируют аритмию, чаще всего желудочковую экст-расистолию. Помимо случаев, связанных с резким изменением концентрации калия в сыворотке во время гемодиализа, высоким исходным уровнем кальция и фосфора, гиперсекрецией паратгормона, основной причиной нарушения ритма является ишемическая болезнь сердца. He случайно аритмии обычно во время процедуры или в ближайшие 4 ч после ее окончания развиваются преимущественно у больных пожилого возраста, которые в настоящее время преобладают среди больных, находящихся на диализе.

Из 172 гемодиализных больных, наблюдавшихся K. Tamura и соавт., у 30 при 24-часовом мониторировании с момента начала процедуры выявлены прогностически тяжелые формы желудочковой экстрасистолии (класс 4А и 4В по Lown). Возраст больных с этими аритмиями был значимо старше (62 против 55 лет), чем у пациентов без аритмий, выше индекс массы левого желудочка (167 против 140 г/м2), снижена подвижность стенки левого желудочка. Мультивариантный регрессионный анализ свидетельствовал о том, что основными детерминантами развития злокачественных аритмий являются пожилой возраст, мужской пол и изменения индекса массы и подвижности стенки левого желудочка, но не присутствие поздних потенциалов или симпатическая дисфункция. Интенсивность последней, считающейся, по данным ряда авторов, предиктором аритмии и даже внезапной смерти, уменьшается под влиянием приема ненасыщенных жирных кислот.

Согласно R.Suzuki и соавт., к возникновению эпизодов аритмии также предрасполагают снижение фракций выброса и удлинение интервала QT, что нередко бывает при диабете.

Нередко аритмии не возобновляются после нормализации показателей кислотно-основного и электролитного баланса, но в ряде случаев принимают опасный характер, требующий для восстановления нормального ритма кардиоверсии или установки искусственного водителя ритма.

При назначении больным антиаритмических препаратов следует помнить, что их фармакокинетика изменяется как под влиянием нарушения функции почек, так и самой процедуры гемодиализа. Например, период полувыведения дизопирамида, равный у здоровых 4—8 ч, увеличивается у больных с терминальной уремией в 5 раз. Клиренс препарата во время процедуры гемодиализа колеблется от 33 до 43 мл/мин. Производное лидокаина токаинид на 60 % элиминируется из организма с желчью, поэтому препарат, как и флекаинид, назначают при уремии в тех же дозах, что и при ненарушенной функции почек. Аритмии на фоне интрадиализного снижения концентрации калия в сыворотке чаще развиваются у больных, получающих сердечные гликозиды и в связи с этим содержание калия в диализирующем растворе не должно быть менее 3 ммоль/л. Бикарбонатный диализирующий раствор считается менее аритмогенным, чем ацетатный.

Эпизоды гипотонии во время гемодиализа часто провоцируют фатальную аритмию. Последняя, как считают, является основной причиной внезапной смерти диализных больных.

Тяжелые аритмии, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, развивающаяся на фоне гипертрофии и нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, и сосудистые поражения ЦНС служат основными причинами смерти больных на гемодиализе и перитонеальном диализе.

Риск развития этих осложнений, в том числе острого коронарного синдрома, усугубляется ускоренным формированием коронарного и периферического атеросклероза. Риск сердечной смерти у больных на гемодиализе в 5—20 раз выше, чем в общей популяции, а частота рестеноза после чрескожной ангиопластики достигает 70 % по сравнению с 25—30 % в любых других группах риска.

Как и в общей популяции, основными факторами риска коронарного атеросклероза у диализных больных являются артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, липидные нарушения, нетолерантность к глюкозе.

При гипертонии в первую очередь нарушается функция эндотелия, в результате чего вследствие дисбаланса местно продуцируемых факторов повышается сосудистый тонус и происходит пролиферация гладкомышечных клеток, что наряду с откладыванием липидов в стенку сосуда является ранней стадией формирования атеросклеротической бляшки.

Нормальный эндотелий конституционно не экспрессирует рецепторов для конечных продуктов гликирования (КПГ), однако когда их преимущественно почечная элиминация из организма нарушена, КПГ-рецепторы экспрессируются на эндотелии артериол и капилляров. Взаимодействуя с этими рецепторами, КПГ активируют NF-kb нуклеарный фактор, усиливающий продукцию адгезивных молекул, и вызывают прилипание к эндотелию моноцитов и других клеток.

Гликированные липопротеиды после взаимодействия с эндотелиальными рецепторами подвергаются эндоцитозу, трансцитозу и в конечном итоге включаются в субэндотелиальный матрикс, а модифицированный коллаген становится хемотоксичным для макрофагов, экспрессирующих КПГ-рецепторы, отличные от scavenger-рецепторов, улавливающих ЛПНП. Последние транспортируют эндогенные липиды к периферическим тканям. В результате дефектного взаимодействия ЛПНП с рецепторами возрастают количество ЛПНП в циркуляции и их поглощение макрофагами. Следствием этих процессов является активация макрофагов с усиленной продукцией цитокинов и факторов роста, формирование атерогенных ЛПНП-иммунных комплексов, образование пенистых клеток, накапливающих липиды.

Продуцируемый нормальным эндотелием NO вызывает вазодилатацию, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует агрегации тромбоцитов и токсичности макрофагов и тем самым предупреждает развитие атеросклероза.

NO синтезируется в стенке сосудов из L-аргинина, а последний образуется в почке из цитрулина с участием L-аргининсинтетазы. При почечной недостаточности не только снижается продукция L-аргинина, но и в результате накопления асимметричного диметил-L-аргинина (АДМА) ингибируется активность NO-синтетазы. С дефицитом NO связывают у диализных больных повышение артериального давления в отсутствие заметного увеличения массы тела. Поэтому при уремии рекомендуется диетическая нагрузка L-аргинином, а более адекватный диализ увеличивает клиренс АДМА.

Нарушение липидного профиля наблюдают уже на начальных стадиях ХПН.

Больным на заместительной терапии свойственна гипертриглицеридемия, повышение богатых триглицеридами ЛПОНП и ЛПП, а также апо-В. Повышение апо-С-Ш выражено умеренно, но этого достаточно, чтобы подавить активность липопротеидной липазы.

Гипертриглицеридемия обусловлена снижением активности не только липопротеидной липазы, но и печеночной триглицеридлипазы, а резистентность к инсулину, наблюдаемая при уремии, увеличивает продукцию триглицеридов в печени. В большей степени она усилена у больных на перитонеальном диализе. Концентрация ЛПВП обычно снижена и, хотя выраженная гиперхолестеринемия встречается редко, дислипидемия, наблюдаемая у диализных больных, имеет ярко выраженный атерогенный характер.

Усугубляют положение высокий уровень в плазме больных липопротеида (a) [Lp(a)], являющегося независимым фактором риска не только коронарного, но и цереброваскулярного атерогенеза.

Lp(a), состоящий из ЛПНП и апо-а, в высокой степени гомологичного плазминогену, синтезируется в печени, а деградация его происходит в почках. Уровень Lp(a) в сыворотке повышен у больных с нефротическим синдромом при нормальной функции почек и еще более увеличивается при падении клубочковой фильтрации менее 70 мл/мин. У больных с нефропатиями Lp(a), особенно его окисленные формы, активируют продукцию свободных радикалов кислорода и тем самым способствуют прогрессированию ХПН.

У 40 % больных, начинающих лечение диализом, имеются клинические признаки ИБС и еще у 40 % в додиализный период выявляют сердечную недостаточность. В целом у 80 % больных с ТПН, начинающих заместительную терапию, обнаруживают нарушения структуры или функции сердца. Среди пациентов, находящихся на гемодиализе, у 70 % наблюдают гипертрофию левого желудочка, у 28 % — его дилатацию с сохранной систолической функцией и у 16 % — ее нарушение. Только у 16 % больных размеры сердца, его морфология и контрактильная функция были нормальными. He удивительно, что состояние сердечно-сосудистой системы определяет прогноз у 50 % больных.

По данным А.В. Смирнова и В.В. Козлова, среди 76 больных на гемодиализе со сроками лечения более 4 лет проявления атеросклероза обнаружены у 67 %, причем у половины — в первый год лечения. Основным фактором риска его развития являлся возраст больных старше 40 лет, в то время как величина артериального давления, нозология первичного поражения почек и другие факторы имели меньшее значение.

Главной причиной смерти диализных больных считается сердечная недостаточность в основном ишемического генеза, однако у 20—30 % ИБС протекает бессимптомно, у 20—30 % симптомы возникают на фоне неизмененных коронарных сосудов. Так, P.Conbon и соавт. у 23 % из 70 наблюдавшихся больных на гемодиализе зафиксировали депрессию сегмента ST, не ассоциированную с ИБС. Эти транзиторные изменения ЭКГ не влияли на 2-летнюю выживаемость больных и в последующем на частоту нефатального инфаркта миокарда, а риск операций на открытом сердце, например аортокоронарного шунтирования у больных на диализе, сопоставим с таковым в общей популяции.

У реципиентов трансплантата почки острый инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения в первый год после операции встречаются реже.

Перикардит, впервые описанный при уремии в 1836 г. R.Bright, характеризуется как асептический воспалительный процесс со скудным серозно-фибринозным экссудатом и выпадением фибрина на листках перикарда.

Развитие перикардита при уремии до недавнего времени считали неблагоприятным прогностическим признаком, продолжительность жизни большинства больных после появления симптомов воспаления сердечной сорочки не превышала 2—16 дней. Использование для лечения больных с ТПН программного гемодиализа не только изменило прогностическое значение перикардита, но и в значительной степени повлияло на морфологию процесса, обусловив появление таких форм, как подострый и хронический констриктивный перикардит, а также тампонады сердца, которая исключительно редко встречается при естественном течении уремии.

Во время лечения гемодиализом перикардит развивается примерно у 14 % больных. Его возникновение часто связано с каким-либо стрессом — оперативным вмешательством, инфекцией, неадекватным гемодиализом. Иногда перикардит представляет собой проявление основного заболевания — СКВ, инфаркта миокарда и т.п.

P Joffe и A. Johannessen описали миниэпидемию перикардита в центре гемодиализа, во время которой в течение 6 нед среди 102 больных у 5 зарегистрировано это осложнение. У 2 больных перед развитием перикардита отмечали симптомы респираторного вирусного заболевания. У одного из больных в крови был повышен титр антител против респираторного синцитиального вируса.

Весной 1995 г. мы наблюдали в течение 1,5 мес 3 случая перикардита, из которых 1 закончился тампонадой сердца, однако титр антител против вируса гриппа, парагриппа, Коксаки А и В, кори и оспы у пациентов с перикардитом и без него был одинаковым. Позднее мы наблюдали несколько случаев перикардита у больных острым вирусным гепатитом В тяжелого течения.

Несомненно, острый вирусный гепатит, как и другие инфекционные осложнения, способен усиливать катаболизм и индуцировать перикардит, однако в ряде случаев следует иметь в виду и другую возможность поражения сердца. Еще в 1983 г. Z.Twazdowski и соавт. установили, что в сыворотке больных с уремией с перикардитом, плевритом и другими серозитами присутствуют в высоком титре иммунные комплексы, a B.Dawe и соавт. показали, что в состав комплексов, обнаруживаемых в перикарде больных с HBs-антигенемией, входит HBs-антиген.

Клинически перикардит проявляется давящими болями за грудиной, иррадиирующими в спину, плечевые и локтевые суставы, позвоночник и усиливающимися при глубоком дыхании и движении. В ряде случаев интенсивность болей настолько велика, что требует применения наркотиков. У большинства больных наблюдается лихорадка, которая, как и боли, предшествует появлению шума трения перикарда. По сравнению с уремическим перикардитом, быстро разрешающийся уже в начале гемодиализа, «диализный» перикардит, развивающийся на фоне лечения гемодиализом, склонен к затяжному течению, выраженному болевому синдрому, обладает способностью вызывать или усиливать сердечную недостаточность, приводит к нарушению ритма сердца. Самыми серьезными осложнениями диализного перикардита являются выпот в полость перикарда и тампонада сердца.

Накопление жидкости в полости перикарда сопровождается исчезновением верхушечного толчка, глухостью сердечных тонов, снижением АД, острой правожелудочковой недостаточностью, непрослушиваемостью шума трения перикарда. Рентгенологическими признаками выпота в полость перикарда служат увеличение поперечника сердца, исчезновение пульсации его контура, расширение верхней полой вены. На ЭКГ снижение вольтажа и зубца T в стандартных и грудных отведениях и переход его в отрицательный или двухфазный, на ФКГ исчезают характерные для шума трения перикарда, не связанные с определенными циклами сердечной деятельности осцилляции.

Причиной геморрагического выпота в перикард считают нарушение процессов свертываемости крови, свойственное уремии, экссудацию геморрагической жидкости через измененную в процессе воспаления сосудистую мембрану, однако большинство авторов связывают развитие геморрагического выпота и тампонады с гепаринизацией, а также с действием часто назначаемых больным для предупреждения тромбоза шунта антикоагулянтов непрямого действия. Наши данные также подтверждают роль гепаринизации в развитии тампонады. Последняя, как правило, возникала в ближайшие часы после гемодиализа.

Поскольку перикардит чаще всего является осложнением уремии, всех больных перикардитом переводят на интенсивный гемодиализ с увеличением диализного времени до 15—20 ч в неделю. Если он развивается на фоне повторного тромбоза или инфекции артериовенозного шунта, прибегают к перестановке последнего. При других инфекционных осложнениях, как и при «шунтитах», и на время нахождения катетера в полости перикарда назначают массивную антибиотикотерапию. Для предупреждения выпота в перикард гемодиализы проводят с дозированной или регионарной гепаринизацией, спустя 4—6 ч после окончания гемодиализа при низкой свертываемости крови вводят 1 % раствор протамина сульфата.

Возникающие во время перикардита осложнения лечат по общим принципам: при сердечной недостаточности назначают сердечные гликозиды, при аритмиях — индерал, обзидан, панангин (если нет гиперкалиемии); 1 больному с непрекращавшимся в течение 3 дней трепетанием предсердий мы вынуждены были провести дефибрилляцию.

Как показали контролируемые исследования D. Spector и соавт., индометацин, назначаемый больным перикардитом, быстро приводит к исчезновению лихорадки, но не влияет на выраженность болевого синдрома, длительность шума трения перикарда и частоту развития выпота.

В связи с этим, если нет противопоказаний, больным перикардитом назначают преднизолон (0,5—1 мг/кг) на 10—14 дней, что приводит к быстрому снижению температуры тела, уменьшению болей и предупреждает развитие выпота в полости перикарда. Выпот в полость перикарда может рассосаться, приводить к подострому или хроническому констриктивному перикардиту и тампонаде сердца, при которой спасающей жизнь процедурой является экстренная пункция перикарда.

Удаление жидкости из полости перикарда способствует улучшению состояния у большинства больных уже во время самой процедуры: повышается АД, исчезает заторможенность, пульс становится полным, менее частым. Через несколько дней вновь начинает прослушиваться шум трения перикарда. Рентгенологически уменьшение поперечника сердца происходит медленнее, иногда в течение нескольких недель. Поскольку накопление жидкости в полости перикарда может рецидивировать, через пункционную иглу на 5—12 сут вводят мягкий катетер, чтобы избежать повторных пункций перикарда. Показанием для эвакуации экссудата через катетер служат снижение АД, учащение пульса, набухание печени. Распознать накопление экссудата в полости перикарда и установить его количество позволяет эхография, с помощью которой можно обнаружить даже небольшое (до 100 мл) количество жидкости. После дренирования через катетер в полость перикарда вводят неабсорбируемые стероиды, чаще всего триамцинолон, которые предупреждают накопление экссудата. Излечивание выпотного перикардита дренированием полости перикарда и локальным введением стероидов позволяет избежать достаточно травматичной фенестрации перикарда или перикардэктомии. Последняя показана главным образом при развитии констриктивного перикардита. В то же время Е. Rutsky и S. Rostand считают, что перикардотомия под визуальным контролем дает меньше осложнений, чем пункция перикарда при рецидивирующем выпотном перикардите.

Осложнения при сосудистом доступе. У большинства больных, находящихся на гемодиализе, постоянный доступ к сосудистой системе осуществляется с помощью естественной ар-териовенозной фистулы, формируемой на предплечье анастомозированием бок в бок или конец в бок a.radialis и v.cephalica, на плече — a.brachialis и v.cephalica выше локтя и реже, a.brachialis и v.basilica. Полное созревание нативной фистулы происходит в течение 3—6 мес и ее нужно накладывать больным, отобранным на гемодиализ, не позднее чем за полгода до начала систематического лечения.

Синтетический сосудистый протез (graft) из политетрафлурэтилена (ПТФЭ), который в США применяют у 70 % больных, поступающих на гемодиализ, может быть использован уже через 3—4 нед после установки. Данный протез позволяет соединять сосуды в различных частях тела.

При необходимости проведения экстренного гемодиализа сосудистый доступ обеспечивается установкой артериовенозного шунта или катетера в яремную вену.

На осложнения, ассоциированные с артериовенозной фистулой, приходится 25 % всех дней госпитализации и 50 % стоимости пребывания больных в стационаре. Расходы на лечение этих осложнений достигают 17 % от общей стоимости пребывания больных на гемодиализе.

Прекращение функционирования артериовенозной фистулы в 80 % обусловлено ее необратимым тромбозом и в 15—20 % — инфицированием и другими причинами. Первичная (до первого вмешательства) и кумулятивная (сроки функционирования вне зависимости от числа вмешательств) выживаемость нативной фистулы в 3—6 раз выше, чем ПТФЭ-протеза, что лишний раз подчеркивает необходимость своевременного направления больных на лечение гемодиализом.

У подавляющего большинства больных (более 80 %) тромбоз нативной фистулы и протеза обусловлен стенозом вены, локализованным на расстоянии 3—4 см от конца анастомоза и развивающимся вследствие эндотелиальной и фибромускулярной гиперплазии. Причинами фибромускулярной гиперплазии являются турбулентный ток крови и растяжение сосуда. Дополнительным фактором служит воздействие на стенку сосуда фактора роста тромбоцитов, высвобождаемого после каждой пункции вены.

Артериальный стеноз является причиной тромбоза только у 2 % больных. После 3 лет «эксплуатации» 40 % нативных фистул остаются потентными. Срок их функционирования может быть увеличен устранением ранних проявлений стеноза, назначением дипиридамола, ингибирующего продукцию цитокинов тромбоцитами, рентгеновским облучением венозного конца анастомоза для устранения турбулентности кровотока.

Гемодинамически значимый стеноз (50— 70 %) можно устранить транслюминальной ангиопластикой, которую в большинстве случаев приходится повторять через 6 мес. При «эластичном» стенозе, рецидивирующем немедленно после ангиопластики, уместна установка в сосуд стента. При стенозе, превышающем 90 %, показана хирургическая коррекция проходимости сосуда (6—12 мес выживаемость фистулы в 60—70 %), в то время как только 40 % фистул продолжают без хирургического вмешательства функционировать через 3 мес у больных с такой выраженностью стеноза.

Тромбозу артериального шунта способствуют механические факторы (перегрузка шунтированной конечности, случайное пережатие во время сна и т.д.), общие расстройства кровообращения (выпотной перикардит с повышением венозного давления), гипотония в результате чрезмерной ультрафильтрации или на фоне лихорадки. Среди местных причин выделяют уменьшение кровотока вследствие атеросклеротической бляшки, холодового спазма, повреждение интимы, отсутствие соосности сосуда и канюли, тромбоз глубоких вен и т.д.

Местные ишемические расстройства, крайне редкие при использовании шунта, значительно чаще наблюдают у больных с артериовенозной фистулой. В основе ишемических нарушений лежат изменения местной гемодинамики, вызванные сбросом крови через сосудистый анастомоз из магистральной артерии в венозную систему, что приводит к нарушению снабжения периферических тканей артериальной кровью. При нарушении венозного оттока на конечности описано поражение кожи по типу псевдосаркомы Капоши. Среди других осложнений, обусловленных использованием фистулы, следует выделить образование гематомы и аневризмы. Первые возникают в области пункционных отверстий главной вены и легко инфицируются. Их вскрывают обычно через боковой разрез, параллельный венам. Вторые образуются вследствие инфекционного повреждения стенки сосуда и являются местом тромбообразования и разрыва и подлежат ушиванию.

В связи с тем что при инфицировании гематом нагноение развивается в непосредственной близости от травмированного сосуда, а зачастую и в его стенке, патогенный агент (в большинстве случаев золотистый стафилококк) попадает в кровеносное русло и вызывает септицемию. Иногда инфекция в области фистулы приводит к развитию хронического воспаления в сосудистой стенке с эндотелиальными разрастаниями в просвете сосуда, напоминающими поражения клапанов при септическом эндокардите. В эндотелии обычно находят возбудителя. Лечение проводят большими дозами антибиотиков, пораженный участок вены иссекают или закрывают анастомоз.

Наиболее грозным осложнением при использовании как шунта, так и фистулы является шунтовый сепсис, клинические проявления которого обусловлены однократным или постоянным проникновением инфекции в кровоток. Инфекцией могут поражаться любые органы, но чаще она локализуется в легких и сердце. Характерна метастатическая пневмония, очаговая или инфильтративная, с образованием одного или нескольких абсцессов. Септическое поражение эндо-, мио- и перикарда распознается на основании появления грубых шумов, ослабления сократительной способности миокарда, нарастающей сердечной недостаточности, развития недостаточности трехстворчатого, реже аортального и митрального клапанов с поражением одной или нескольких створок.

Гемокультура в тех случаях, когда ее удается выделить, как правило, бывает идентичной микрофлоре нагноившегося шунта гематомы.

Генерализованная инфекция — самое частое осложнение, развивающееся при использовании для доступа к кровотоку центрального катетера. Результаты исследования I. Dittmer и соавт. свидетельствуют о том, что 68 % катетеров колонизируется микрофлорой в среднем в течение 27 дней после их установления и у 35 % больных вследствие этого развивается бактериемия. Вероятность последней достигает 100 % в случае, если в 1 мл аспирированной из катетера крови число микробных колоний превысит 3000.

При генерализации инфекции максимальные дозы антибиотиков назначают с учетом их побочного действия, кумуляции, способности диализироваться через мембрану, чувствительности микрофлоры. Хирургическое пособие — вскрытие абсцесса, флегмоны, иссечение вены — должно быть своевременным независимо от начавшейся антибактериальной терапии. Если наступает деструкция сердечных клапанов и развивается сердечная недостаточность, прибегают к протезированию клапанов. Описаны больные, регулярно получающие гемодиализ, перенесшие несколько операций протезирования сердечных клапанов.

Данные об элиминации ряда противоинфекционных препаратов во время стандартного гемодиализа и за сутки у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) приведены в табл. 39.1.

Очевидно, что препараты, в значительной степени элиминируемые во время гемодиализа, следует вводить по окончании процедуры.

У 0,1—1 % больных с фистулой развивается гиперкинетическая сердечная недостаточность. При создании фистулы в результате сброса крови из артериальной системы уменьшается общее периферическое сопротивление, компенсаторно увеличивается минутный объем и таким образом среднединамическое давление сохраняется на прежнем уровне. Увеличение минутного объема происходит за счет резервов миокарда. Однако у больных уремией они ограничены, и по истечении периода компенсации возникает сердечная недостаточность.

Для предупреждения неблагоприятного воздействия фистулы на гемодинамику рекомендуют создавать анастомоз «конец в конец» или «конец артерии в бок вены» размером не более 3 мм, что обеспечивает достаточный для адекватного гемодиализа кровоток, но не влияет на гемодинамику. Развитие сердечной недостаточности — показание к закрытию или уменьшению диаметра анастомоза.

Нарушение общей гемодинамики наблюдают при установке фистулы на крупных сосудах и практически исключено при ее создании на предплечье.

У больных, длительно находящихся на гемодиализе, у которых нет места для сосудистого доступа на конечностях или для временного сосудистого доступа, прибегают к установке катетера в подключичной вене. Нередко этот доступ используют в течение нескольких месяцев. Следует иметь в виду, что нахождение катетера в подключичной вене обязательно следует контролировать рентгенологически, поскольку описано проникновение катетера в верхнюю полую и югулярную вены, в полость миокарда с развитием острой и хронической тампонады, гидро- и гемоторакса, эмболии легких, ранением грудного лимфатического протока. Возможно также возникновение инфекции и тромбирования катетера, причем в ряде случаев причиной тромбоза служил свернувшийся в узел эластичный проводник.

С учетом перечисленных осложнений A. Firek и соавт. рекомендуют использовать бедренную вену для временного сосудистого доступа даже у амбулаторных больных.

Больным, у которых сосудистый доступ в течение длительного времени осуществляется с помощью катетера, грозит его инфицирование с последующей генерализацией инфекции.

Оригинальное решение проблемы сосудистого доступа предложили G. Bellinghieri и соавт. У 2 больных диабетом, длительно находившихся на гемодиализе, у которых отсутствовали места для наложения артериовенозной фистулы, они создали 2 подкожных резервуара емкостью по 0,8 см3, расположенных в переднебоковых отделах туловища. В каждый резервуар, закрытый силиконовой крышкой, выдерживающей более 400 пункций (4 года работы), кровь поступает через индивидуальный катетер, проведенный в правое предсердие. Пункцию резервуаров осуществляют чрескожно специальной фистульной иглой, скорость кровотока через которую достигает 250 мл/мин. За 2 года работы не отмечено ни одного случая тромбоза или инфицирования резервуаров. Они не оказывали отрицательного влияния на гемодинамику.

При современном в известном смысле механистическом подходе к диализному лечению в условиях жесткого мониторирования Kt/V уремическую полинейропатию редко наблюдают у больных в центрах замещающей терапии, а поражение периферической нервной системы является чаще осложнением основного заболевания — диабета, алкоголизма и т.д. Вместе с тем патогенез уремической полинейропатии, впервые описанный в XIX в. Charcot, далек от окончательного выяснения.

Клинически уремическая полинейропатия не отличима от полинейропатии неуремического происхождения и характеризуется симметричным поражением в первую очередь дистальных отделов нижних конечностей.

Наряду с чувствительными расстройствами (онемение, болезненные парестезии и т.д.) для ранних стадий уремической полинейропатии характерен синдром беспокойных ног (restless legs), известный еще в XVII в., но наблюдаемый и при других формах поражения периферической нервной системы. Первым объективным признаком полинейропатии является нарушение вибрационной чувствительности. Позднее присоединяются двигательные расстройства, утрачиваются сухожильные, в первую очередь ахилловы рефлексы, в далеко зашедших случаях развивается атрофия мышц. При электрофизиологическом исследовании находят замедление нервной проводимости на верхних и нижних конечностях по моторным и чувствительным фибриллам, увеличение латентного периода и снижение амплитуды вызываемого потенциала.

Снижение скорости проведения возбуждения по нервам обратно коррелирует с клиренсом креатинина и часто предшествует клиническим проявлениям нейропатии.

Морфологическим субстратом полинейропатии служат локальная дегенерация, сегментарная демиелинизация, уменьшение диаметра аксонов. Согласно P. Dyck и соавт., последнее является следствием нарушенного при уремии метаболизма, а изменения миелиновой оболочки развиваются вторично. В то же время О. Appenzeller и соавт., обнаружившие в периферических нервах больных уремией уменьшение содержания стеариновой кислоты и повышение холестерина, считают, что первично развивается процесс демиелинизации.

Как упоминалось, патогенез уремической полинейропатии окончательно не выяснен. Первоначально на основании сходства морфологической картины уремической полинейропатии и поражения периферической нервной системы при недостаточности витаминов группы В предполагали, что лечение гемодиализом, во время которого закономерно происходит потеря водорастворимых витаминов, способствует возникновению или прогрессированию уремической полинейропатии. Однако в последующем это предположение не подтвердилось, так как были продемонстрированы идентичность клинических и гистологических проявлений полинейропатии у больных уремией, находящихся на хроническом гемодиализе, и пациентов, получавших консервативную терапию, а также обратное развитие симптомов поражения периферической нервной системы под влиянием адекватного и интенсивного гемодиализа. Вместе с тем настойчивое применение водорастворимых витаминов у больных, находящихся на хроническом гемодиализе, практически не влияло на течение полинейропатии.

S. Giovannetti и соавт. зафиксировали в эксперименте поражение нервной системы наряду с другими симптомами уремии, вводя собакам метилгуанидин — азотистый метаболит, концентрация которого в крови больных уремией повышена. R. Sterzel и соавт. показали, что в сыворотке крови больных уремией содержится фактор, ингибирующий активность транскетолаз нервной ткани, влияющих на метаболизм миелина, причем скорость выведения этого ингибитора из сыворотки во время гемодиализа ниже, чем скорость элиминации продуктов азотистого обмена.

Доказанным нейротоксическим действием обладает миоинозитол — соединение, входящее в состав фосфолипидов. В эксперименте введение крысам миоинозитола вызывало у животных снижение скорости проведения возбуждения по нерву. Согласно данным Sh. Melmed и соавт., у здоровых концентрация миоинозитола в сыворотке крови равняется в среднем 5,6 мкг/мл, а у больных с ХПН с клиренсом эндогенного креатинина от 38 до 3,8 мл/мин — 28,6 мкг/мл. Во время гемодиализа концентрация миоинозитола снижается в среднем на 48 %, однако в междиализный период его содержание в крови повышается быстрее, чем мочевины и креатинина, и только после успешной трансплантации почки становится нормальной. При уремии концентрация миоинозитола повышена также в цереброспинальной жидкости.

В сыворотке больных уремией присутствует ингибитор транскетолаз — ферментов, участвующих в поддержании и сохранении миелиновых цилиндров. Во время гемодиализа концентрация ингибиторов снижается и с этим обстоятельством связывают благоприятное влияние адекватного диализа на течение полинейропатии. Равным образом в биологических жидкостях у больных с уремией обнаружен ингибитор Na-K-АТФазы, препятствующий элиминации натрия из клеток и снижающий трансмембранный потенциал покоя, в результате чего замедляются деполяризация и проведение импульса. Впрочем, в последнее время патогенетическое значение ингибиторов, как и «средних молекул», в патогенезе поражения периферических нервов при уремии подвергается сомнению, но бесспорно, что только совокупная элиминация различных задерживающих при уремии в крови больных субстанций способна предупреждать и облегчать ее течение. Так, М. Sobh и соавт. добились улучшения нейромышечной функции у 22 больных на гемодиализе, увеличив КТ/V до 1,3—1,6 и повысив потребление белка и калорий. Некоторый эффект при уремической полинейропатии оказывают биотин, гаптомиозид и проведение гемосорбции. Синдром беспокойных ног как при уремической, так и неуремической полинейропатии уступает клонидину, L-дофа, психотропным препаратам. Кардинальным решением проблемы является своевременная трансплантация почки, причем улучшение нервной проводимости наступает еще до восстановления выделительной функции трансплантата вследствие способности последнего метаболизировать токсические субстанции.

Заметно реже периферическая полинейропатия развивается у больных на перитонеальном диализе.

Поражение симпатической нервной системы, обычно развивающееся одновременно с периферической полинейропатией, проявляется снижением активности барорецепторов, отсутствием брадикардии во время пробы Вальсальвы, гипотензией во время гемодиализа вне избыточной ультрафильтрации и т.д. В большей степени к симпатической полинейропатии склонны больные сахарным диабетом, у которых она развивается еще в рамках основного заболевания. G. Vita и соавт. нашли, что симптомы поражения симпатической нервной системы становятся менее выраженными при переводе больных на бикарбонатный гемодиализ.

Более ранние сроки направления больных на замещающую терапию заметно снизили частоту и тяжесть синдрома «нарушенного равновесия», который раньше нередко встречался при форсированном гемодиализе.

Основными проявлениями синдрома, обычно развивающегося или во время процедуры гемодиализа, или вскоре после ее окончания, являются преходящие тошнота, рвота, мышечные подергивания, в более тяжелых случаях наблюдают дезориентацию судороги, делирий, повышение внутриглазного давления. Причиной синдрома считают отек мозга, развивающийся вследствие замедленного удаления осмотически активных веществ из крови по сравнению со СМЖ, в результате чего возникающий осмотический градиент вызывает переток жидкости из кровяного русла в мозг. К числу осмотически активных веществ относили натрий, «идиогенные осмоли», органические кислоты и т.д., однако многочисленные исследования, в том числе проведенные и в последнее время, позволяют считать мочевину основным осмотически активным веществом.

Внутривенное введение маннитола или альбумина уменьшает проявления синдрома, тогда как инфузия изотонического раствора натрия хлорида малоэффективна.

Профилактикой этого осложнения является постепенный ввод больных в программу гемодиализа.

Сочетание артериальной гипертонии, перемежающейся гипергидратации, повышенной проницаемости капилляров, гипоксии ЦНС, обусловленной анемией и нередкой сердечной недостаточностью, утратой на фоне ацидоза способности мозговых сосудов к ауторегуляции кровотока, электролитные расстройства и, наконец, накопление в головном мозге мочевины и аммония, в избытке образующегося в желудочно-кишечном тракте из мочевины и т.д., приводят к развитию у больных с ХПН метаболической энцефалопатии, биохимической основой которой является сдвиг pH мозговой ткани в кислую сторону, нарушение утилизации клетками питательных веществ и глюкозы, угнетение митохондриальных ферментных систем, обеднение мозга норадреналином и избыточное накопление серотонина и эндогенных опиатов. Психоневрологическими проявлениями метаболической энцефалопатии, обратимой на фоне замещающей функцию почек терапии, являются повышенная нейромышечная возбудимость, депрессия, нарушение сна, загруженность, в ряде случаев делирий и т.д. Депрессия и тревожность, поддерживаемые зависимостью от машинного лечения, снижением качества жизни и т.д., нередко сохраняются у больных, получающих программный гемодиализ, и провоцируют суицидальные попытки, частота которых у этой категории больных в 15 раз выше, чем в популяции.

Особое место среди поражений ЦНС у больных, находящихся на гемодиализе, занимает церебральная атрофия и диализная деменция.

Первая гистологически характеризуется уменьшением числа нейронов, дендритов и нервных фибрилл, расширением мозговых желудочков и в известной степени напоминает уремические изменения периферических нервов.

При компьютерной томографии у больных, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе более 5 лет, обнаруживают расширение мозговых бороздок и увеличение объема желудочков мозга, а при исследовании когнитивных функций находят их снижение, опережающее таковое у людей одинаковой возрастной группы в общей популяции.

Патогенез этого осложнения изучен недостаточно. Определенное значение имеют уремические токсины, вызывающие поражение как периферических нервов, так и ЦНС, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера для ароматических аминокислот с образованием ложных нейромедиаторов (гомованилиновой кислоты, октопамина, фенилэтаноламина и т.д.), нарушающих функции адренергической и допаминергической систем, снижение кислородного обеспечения мозга вследствие атеросклеротического изменения сосудов, нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, анемия, быстрая регидратация мозговой ткани в меж-диализный период, дефицит водорастворимых витаминов в ткани мозга, в частности биотина, пиридоксина и ниацина, принимающих участие в качестве коферментов в различных ферментных реакциях. В происхождении этого нарушения С. Hershey и соавт. не исключают роль кремния, содержание которого в мозговой ткани больных повышено.

Более грубая форма поражения ЦНС, проявляющаяся расстройствами речи, прогрессирующей деменцией, судорожным синдромом, характерными изменениями ЭЭГ, связана у больных уремией с накоплением алюминия в сером веществе головного мозга. Как показали исследования G. Wen и Н. Wisnewski, в нейронах алюминий связывается с РНК, вследствие чего нарушается синтез белка филамент, а также с ДНК, что изменяет процессы транскрипции генов и снижает продукцию и полимеризацию нейротубулина и уменьшает образование в клетках микротрубочек, являющихся основными внутриклеточными органеллами.

Последние обеспечивают доставку в дистальные дендриты нейромедиаторов и ферментов, необходимых для их синтеза, и макромолекул, обеспечивающих жизнеспособность клеток.

Следствием этих процессов является дегенерация дендритов, которая в сочетании с ней-ротубулярной дегенерацией и образованием пучков из филамент считается характерным морфологическим проявлением хронической интоксикации ЦНС алюминием.

В эксперименте алюминий в концентрации, наблюдаемой в сыворотке крови больных с ХПН, ингибирует активность цитозольной и митохондриальной гексокиназы — ключевого фермента, обеспечивающего гликолиз и утилизацию глюкозы нервными клетками, что сказывается на активности ряда ферментов и приводит в конечном итоге к нарушению синтеза нейромедиаторов, в частности ацетилхолина, и у-аминобутиловой кислоты.

Аналогичные изменения активности ферментов обнаружены и в головном мозге больных, находящихся на лечении гемодиализом, на фоне хронической интоксикации алюминием. P. Altmann и соавт. обнаружили у 38 больных с гипералюминемией, получающих лечение гемодиализом, снижение активности дегидроптеринредуктазы в эритроцитах, в то время как концентрация дериватов биоптерина в сыворотке была повышена. Дегидроптеринредуктаза — основной фермент, участвующий в образовании нейромедиаторов в головном мозге, а его активность в эритроцитах отражает, как считают, активность фермента в ЦНС.

Диализную энцефалопатию, связанную с интоксикацией алюминием, диагностируют на основании клинических данных и обнаружения гипералюминемии, в то время как давление и состав СМЖ, проведение пневмоэнцефалографии, компьютерной томографии, ангио- и цистернографии и сканирования мозга не выявляют заметных отклонений от нормы.

На ЭЭГ у больных деменцией находят нормальную или умеренно замедленную базальную активность, прерываемую во фронтальных зонах синхронными дельта-волнами и эпилептиформной активностью. Подобные изменения, отражающие расстройства функции кортикальных и ретикулокортикальных неврозов, обычно выявляют при различных токсических и метаболических нарушениях, в том числе у больных уремией без деменции.

Лечение далеко зашедшей диализной деменции малоперспективно, хотя в ряде случаев удается добиться обратного развития симптомов поражения ЦНС использованием безалюминиевого диализирующего раствора, прекращением перорального приема препаратов, содержащих алюминий, в том числе гидроокиси алюминия, применяемой для контроля гиперфосфатемии, введением в течение длительного времени десферриоксамина (десфераля) — хелатирующего соединения, вытесняющего алюминий из его комплекса с белками плазмы. Нередко лечение гемодиализом с безалюминиевым диализирующим раствором и десферриоксамином комбинируют с плазмаферезом или вместо гемодиализа проводят гемофильтрацию, во время которой элиминируется больше алюминия, чем при гемодиализе.

Вместо вводимого внутривенно десферриоксамина, вызывающего ряд побочных явлений (нарушение цветового зрения и слуха, подверженность глубоким микозам и т.д.) с успехом используют пероральный хелатор деферипрон. По данным G. Kontoghiorghes и соавт., после приема деферипрона концентрация алюминия в сыворотке гемодиализных больных повышалась на 90 %, что обеспечивало его более энергичную элиминацию, а у больного на перитонеальном диализе в диализате, эвакуируемом из брюшной полости, содержание алюминия увеличилось в 30 раз. Полное исчезновение симптомов Al-деменции отмечено у больных после трансплантации почки, однако успех этого метода лечения зависит, очевидно, от стадии процесса.

Факторами, ускоряющими развитие энцефалопатии, являются иммобилизация, оперативные вмешательства, лечений кортикостероидами и гипофосфатемия.

Поскольку лечение деменции, связанной с интоксикацией алюминием, малоперспективно, основное внимание уделяют профилактике этого осложнения, которая сводится к предупреждению перорального (антациды, препараты, используемые для контроля гиперфосфатемии) и парентерального (из диализирующего раствора) поступления алюминия. В настоящее время в связи с обязательной очисткой водопроводной воды от алюминия обратным осмосом случаи выраженной Al-деменции практически не встречаются.

Следует также иметь в виду, что энцефалопатия у диализных больных может быть следствием обстоятельств, непосредственно не связанных с диализом. Так, О. Oyman и соавт. наблюдали у диализного больного гипераммониевую энцефалопатию, обусловленную избыточным поступлением аммония из желудочно-кишечного тракта на фоне многодневных запоров, а Е. Descombes и соавт. описали острую энцефалопатию, развившуюся на фоне тиаминовой недостаточности.