Проблема биосовместимости

26.01.2018
В 1968 г. L. Kaplow и J. Goffinet впервые зарегистрировали факт снижения количества лейкоцитов в периферической крови у больных с уремией через 10—15 мин после начала гемодиализа с восстановлением исходного уровня к концу процедуры.

Позднее установили, что транзиторная лейкопения, сопровождающаяся у 10—15 % больных болями в пояснице, грудной клетке, обусловлена секвестрацией в легких в основном нейтрофилов и патогенетически связана с недостаточной биосовместимостью крови и диализного оборудования, главным образом диализных мембран.

В настоящее время проблеме биосовместимости, определяемой как сумма специфических и неспецифических реакций между кровью и биоматериалами, уделяется большое внимание, поскольку с ее решением связано предупреждение таких развивающихся во время гемодиализа осложнений, как гипоксемия, уменьшение мышечной массы, остеопения и т.д.

В отличие от обычной регенерированная целлюлоза, из которой производят диализные мембраны, содержит на своей поверхности OH-радикалы, вызывающие при контакте с кровью активацию комплемента по альтернативному пути с образованием биологически активных соединений СЗа и С5а. Активация комплемента достигает пика как раз через 15 мин после начала гемодиализа, и в течение 90 мин эти анафилактоидные субстанции путем потери аргининовых остатков переводятся в менее активные СЗа desArg и С5а desArg, концентрация которых в крови больных после гемодиализа в 5 раз выше преддиализного уровня. Комплемент активирует нейтрофилы, из которых высвобождаются лизосомальные гранулы, содержащие лактоферрин, миелопероксидазу, эластазу и другие ферменты, а моноциты, несущие рецепторы к С5а, высвобождают после контакта с С5а ИЛ-1 — вещество, осуществляющее реакции защиты организма.

Многократно повторяющаяся дегрануляция снижает продолжительность жизни нейтрофилов, уменьшает их способность к хемотаксису и фагоцитозу, с чем в определенной степени связывают сниженную резистентность к инфекции больных, находящихся на лечении гемодиализом.

ИЛ-1, продуцируемый моноцитами также в ответ на микробные эндотоксины и ацетат диализирующего раствора, являясь компонентом острофазовой реакции, вызывает протеолиз в мышечной ткани, увеличивает синтез белка в печени, индуцирует бластогенез T- и В-клеток, высвобождение ПГИ2 из эндотелия сосудов с вазодилатацией и пролиферацией фибробластов. У больных, которым проводят гемодиализ, он ответствен за лихорадочные реакции, истощение, остеопению и т.д. У больных, находящихся на перитонеальном диализе, с высвобождением ИЛ-1 из перитонеальных макрофагов связывают развитие склерозирующего перитонита и снижение ультрафильтрационной способности перитонеальной мембраны.

Мурамилдипептидазы, высвобождающиеся из гликопротеина бактериальной стенки под влиянием лизоцима сыворотки, в 10 раз активнее эндотоксина.

Купрофан и другие диализные мембраны, содержащие целлюлозу, обладают наибольшей способностью индуцировать лейкопению во время гемодиализа, в то время как бионесовместимость не содержащих целлюлозу мембран (полиакрилнитриловой, полиметилметакрилатной и полисульфоновой) менее выражена. Согласно данным И.С. Ярмолинского и соавт., D. Chenoweth и соавт., R.Hakim и соавт., при использовании этих мембран практически не происходит снижения числа лейкоцитов в крови во время гемодиализа и их способности к фагоцитозу, хемотаксису и т.д.

Степень биосовместимости уменьшается также при повторном использовании гемодиализаторов (resp. диализных мембран). При этом снижается число связанных с бионесовместимостью побочных реакций и срок пребывания больных в стационаре (в 3 раза). Это объясняется тем, что во время первой процедуры гемодиализа СЗb ковалентно связывается с тиоэтилэстеровыми участками целлюлозных диализных мембран и при повторных процедурах не происходит активации комплемента.

Другой возможностью улучшить биосовместимость является уменьшение площади диализных мембран, а также очищение диализирующего раствора или покрытие мембран биосовместимым полимером, не влияющим на их клиренсовые характеристики.

Значение феномена бионесовместимости в происхождении гипотонии, гипоксемии и других осложнений, развивающихся во время гемодиализа, признают далеко не все.

В известной работе V. Bonomini и соавт. в течение 5 лет 53 больным гемодиализы проводили на купрофане ацетатцеллюлозе, а у 43 пациентов использовали синтетические мембраны — полисульфон, AN69, Eval, полиметил-метакрилат. Пятилетняя выживаемость у больных обеих групп значимо не различалась (34 и 37 %), а сердечно-сосудистые осложнения чаще регистрировали во второй (50 % против 22 %). Хотя элиминация d2-MT за процедуру у первых составляла 2—3 %, а у вторых — 34—56 %, его уровень в сыворотке был одинаковым, а операции по поводу карпального синдрома чаще подвергались больные второй группы (23,8 % против 13,2 %). Авторы считают, что с отсутствием явных преимуществ и высокой стоимости синтетические мембраны должны применять только у ограниченного контингента больных (пожилой возраст, нестабильная гемодинамика и т.д.).

В то же время ряд синтетических мембран с хорошей биосовместимостью, не приводящих к лейкопении и активации комплемента, способен вызывать другие нежелательные явления. Например, полиакрилнитриловая мембрана AN69 в силу отрицательного заряда индуцирует активацию калликреин-кининовой системы, что у больных, получающих ингибиторы АПФ, может вызвать тяжелую анафилактоидную реакцию. Эта же мембрана приводит к значительно большей экспрессии мРНК фактора некроза опухоли a на мононуклеарах, чем мембраны из полисульфона и полиэтилена.

Выживаемость больных зависит от возраста, причины поражения почек и вида гемодиализной терапии. Выживаемость максимальна у молодых больных, не имеющих системных болезней, которых лечат на дому (5- и 10-летняя выживаемость составляет 90 %), минимальна — у больных диабетической нефропатией (5-летняя выживаемость 20 %). Эти больные входят в группу повышенного риска; 6—12 % больных умирают в первые 3 мес после начала лечения гемодиализом и их в ряде стран не включают в официальную диализную статистику.

Как показали исследования J. De Lima и соавт., умрет ли больной в ближайшие месяцы после начала лечения или станет диализным долгожителем (10 лет и более), зависит в решающей степени от ряда исходных параметров. Заметно хуже шансы стать долгожителями у больных пожилого возраста со сравнительно невысокими значениями креатинина сыворотки, высоким отношением мочевина/ креатинин в крови (> 18,0) и низким уровнем альбумина сыворотки. Три последние показателя характеризуют нутритивный статус и интенсивность катаболизма. Низкое содержание альбумина сыворотки предопределяет неблагоприятный прогноз и у больных на перитонеальном диализе.

На выживаемость больных существенно влияет улучшение качества диализного оборудования. Так, 4-летняя выживаемость больных всех возрастных групп (от 0 до 65 лет и старше), лечившихся в 1990—1994 гг., стала на 14—23 % выше, чем больных, начавших лечение на 10 лет раньше. Примечательно, что это повышение показателя выживаемости произошло, несмотря на изменение структуры причин ХПН с заметным увеличением среди больных лиц пожилого возраста и больных системными заболеваниями, в частности диабетом и артериальной гипертонией.

Основными причинами смерти больных, находящихся на лечении гемодиализом, являются, как упоминалось, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аритмии, развивающиеся нередко во время эпизодов гипотензии и вызывающие внезапную смерть, сосудистые поражения ЦНС и инфекция.