Иммуносупрессия при трансплантации почки

Проблема иммуносупрессии при пересадке почки, как и при трансплантации других органов, не исчерпывается созданием эффективных иммуносупрессантов, но включает в себя и поиски оптимальных путей их использования. Режим иммуносупрессии оптимальный, когда при максимально эффективной профилактике отторжения риск серьезных осложнений иммуносупрессантов минимален.

Начиная с 80-х годов, неотъемлемым компонентом подавляющего большинства современных режимов иммуносупрессии стал ЦсА. Однако и этот высокоэффективный иммуносуп-рессант имеет ряд серьезных побочных, токсических эффектов. Стремление снизить их риск при сохранении максимальной эффективности иммуносупрессии стимулировало разработку многочисленных протоколов, различающихся как по числу используемых иммуносупрессантов (1-, 2-, 3- и 4-компонентные режимы), так и по их дозировкам, последовательности и длительности введения. По нашему мнению, выбор конкретного протокола в каждом отдельном случае определяется рядом факторов, среди которых можно назвать первичность или повторность трансплантации, исходное состояние реципиента, его иммунный статус и специально уровень предсуществующих антител.

Весь период иммуносупрессии после пересадки почки может быть разделен на 2 фазы — индукции и поддерживающей терапии.

Фаза индукционной терапии охватывает примерно первые 12 нед после трансплантации, для которых характерны неустойчивая функция трансплантата и повышенная аллореактивность с наиболее высокой вероятностью кризов отторжения.

Соответственно индукционная иммуносупрессия должна эффективно предупреждать острое отторжение пересаженной почки при минимальном риске дополнительных повреждений уже исходно пострадавшего трансплантата, а также других серьезных, в первую очередь инфекционных осложнений.

В настоящее время для индукционной иммуносупрессии предложено несколько протоколов.

• Монотерапия ЦсА с использованием высоких доз препарата (10—15 мг/кг массы тела в сутки). Ее достоинством является полное устранение кортикостероидов, что весьма существенно при высокой опасности их побочных эффектов (сахарный диабет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта) или когда применение преднизолона крайне нежелательно (у детей).

Однако монотерапия ЦсА чревата повышенным риском токсических эффектов препарата, особое место среди которых при пересадке почки занимает нефротоксичность, наиболее вероятная при OKH. В этих случаях монотерапия ЦсА может усугублять тубулонекроз и тормозить регрессию постишемических повреждений трансплантата. Кроме того, олигоанурия может маскировать наслоение на уже имеющуюся патологию кризов отторжения, склонность к которым в условиях OKH также возрастает. Как показывают результаты изучения биологии донорского органа, повышение вероятности острого отторжения в ишемизированной почке следует считать закономерным.

Все это создает особые трудности индукционной монотерапии ЦсА, особенно в условиях ОКН. Тем не менее данные литературы свидетельствуют о высокой ее эффективности. Так, по данным G. Opelz, обобщившего результаты около 100 ООО трансплантаций почки, операция была наиболее успешной у тех 2500 реципиентов, которые на стадии индукции не получали кортикостероидов. Правда, избежать кортикостероидов на этом этапе удается лишь у 20—58 % реципиентов. В остальных случаях их назначение неизбежно в связи с токсическими эффектами высоких доз ЦсА, с одной стороны, и кризами отторжения — с другой.

• Двухкомпонентный режим индукционной иммуносупрессии предполагает комбинацию средних доз ЦсА (6—10 мг/кг в сутки) с кортикостероидами (0,8—1 мг/кг в сутки). В дальнейшем дозу ЦсА регулируют по его уровню в крови таким образом, чтобы концентрация препарата находилась в пределах 150— 200 нг/мл (моноклональный RIA-test). Доза кортикостероидов снижается до 10 мг/сут к концу 3-го месяца.

Этот вариант иммуносупрессии более популярен. Его достоинством является использование более низкой, чем при монотерапии, начальной дозы ЦсА. При этом преднизолон, хотя и применяют, но также в дозировке, сниженной по сравнению с традиционной в доцикло-спориновую эру. Это способствует уменьшению риска опасных побочных эффектов обоих препаратов, с одной стороны, и снижению частоты OKH и кризов отторжения — с другой.

• Трех- и четырехкомпонентные режимы индукционной иммуносупрессии предусматривают использование еще более низкой исходной дозы ЦсА, но при условии его сочетания с двумя другими иммуносупрессантами или более. Таким образом удается обеспечить достаточную иммуносупрессию при минимальном риске острой токсической дисфункции трансплантата. В целом частота OKH в этих условиях не превышает наблюдаемую при традиционной иммуносупрессии преднизо-лоном и азатиоприном, хотя период анурии в случаях, когда ЦсА используют непосредственно после операции, может быть более продолжительным.

Один из таких протоколов индукционной иммуносупрессии успешно применяют в НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ в течение последних 10 лет. Он используется не менее чем у 95 % реципиентов, включает 3 компонента — ЦсА, назначаемый с первых часов после операции, преднизолон и азатиоприн. Однако лечебная тактика при немедленной и отсроченной функции трансплантата несколько различается.

При OKH трансплантата начальная доза ЦсА составляет 2—4 мг/кг в сутки, преднизолона — 0,8 мг/кг в сутки, азатиоприна — 1,5—2 мг/кг в сутки. Дозу преднизолона снижают до 0,5 мг/кг к концу первого месяца. С восстановлением почечной функции дозу ЦсА повышают, причем таким образом, чтобы концентрация препарата в крови достигла целевого, терапевтического уровня (150—200 нг/мл).

Преимуществом такой лечебной тактики мы считаем создание условий, в которых благодаря снижению дозировки ЦсА регрессия пост-ишемического OKH трансплантата, а следовательно, и восстановление его функции происходят быстрее.

При немедленной функции трансплантата с первого дня используют более высокие дозы ЦсА (5—6 мг/кг массы тела) и несколько сниженные дозы преднизолона (не более 0,5 мг/кг массы). Доза азатиоприна практически не зависит от характера начальной функции трансплантата и, как и при ОКН, составляет 1,5—2 мг/кг.

Дальнейшую дозу ЦсА и в этих случаях регулируют по его концентрации в крови, и оптимальным мы считаем тот же диапазон 150— 200 нг/мл. При неизмененной дозе он достигается, как правило, к концу 2-й недели после операции. В противном случае, если трансплантат функционирует, дозу повышают. При устойчивом снижении уровня ЦсА в крови могут быть использованы такие препараты, как дил-тиазем, верапамил или кетоконазол (низорал), ингибирующие цитохром Р-450 микросомной ферментной системы печени и замедляющие метаболизм ЦсА, что способствует повышению его концентрации в крови. Азатиоприн дозируется с учетом количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, а также функции печени.

Мы контролируем адекватность иммуносупрессии и морфологическим исследованием биоптатов пересаженной почки.

Как показывает накопленный нами опыт, эффективность описанных вариантов 3-компонентной индукционной иммуносупрессии не различается. В обоих случаях однолетняя выживаемость реципиентов и трансплантатов составляет соответственно 89 и 82 %.

В последнее время в качестве цитостатика на этапе индукции мы начали с успехом использовать микофенолат мофетил (селлсепт). И хотя наш опыт еще невелик, тем не менее его предварительный анализ, как и данные мировой литературы, свидетельствует о существенном снижении в этих условиях частоты кризов отторжения. Селлсепт назначают в дозах от 1,0 до 3,0 г/сут, причем оптимальной считается доза 2,0 г/сут.

• Четырехкомпонентная индукционная иммуносупрессия также имеет 2 модификации. Первая состоит в фактическом использовании одномоментно лишь 3 иммунодепрессантов, структуру комбинации которых меняют в зависимости от функционального состояния трансплантата. При OKH ЦсА из иммуносупрессии полностью исключают. Ее начинают с преднизолона, азатиоприна и одного из препаратов поли- или моноклональных антител — АЛГ, АТГ, ОКТ-3. После восстановления функции почки, т.е. через 1—3 нед после операции, назначают ЦсА, а препарат антилимфоцитарных антител отменяют. В условиях такой терапии частота и длительность OKH минимальны. Однако антилимфоцитарные антитела резко повышают риск серьезных побочных эффектов, в частности ЦМВ-инфекции, для профилактики которой одновременно с упомянутыми иммуносуп-рессантами следует применять ганцикловир. Широкое использование этого варианта индукционной иммуносупрессии ограничивается и его высокой стоимостью.

Вторая модификация состоит в одновременном применении четырех иммуносупрессантов при высоком иммунологическом риске, что имеет место при повторных трансплантациях, если предыдущий трансплантат был утрачен в связи с острым отторжением, либо при высоком (более 30 %) титре предсуществующих антител, когда особенно высок риск ускоренного или раннего острого отторжения.

В таких случаях ЦсА, хотя и в малых дозах, назначают сразу после трансплантации и комбинируют с тремя иммуносупрессантами — преднизолоном, цитостатиком и антилимфоци-тарными антителами, причем АЛГ вводят в течение 2—3 нед, ОКТ-3 — 7—10 дней.

Как показывает наш опыт, у гиперсенсиби-лизированных реципиентов профилактическое введение с первого дня после трансплантации АТГ («Фрезениус», Германия, «Пастер Мерье», Франция) или ОКТ-3 («Силаг», Швейцария) высокоэффективно и позволяет добиться успеха даже тогда, когда уровень предсуществующих антител составляет 80—100 %. Однако, как уже отмечалось, эти препараты значительно повышают риск инфекций (как бактериальных, так и тяжелых вирусных, особенно цитомегаловирусной). В наших наблюдениях их частота при ОКТ-3 оказалась в 2 раза выше, чем при применении АТГ. По нашему мнению, ОКТ-3 предпочтительнее для лечения, но не для профилактики отторжения.

Фаза поддерживающей иммуносупрессии следует после индукционной и обычно характеризуется стабильной функцией трансплантата, отсутствием или малой выраженностью дисфункции других органов и менее значительным риском инфекционных заболеваний. Как полагают, в этой фазе аллореактивность постепенно уменьшается. В связи с этим многие клиницисты считают целесообразным дополнительно подразделять эту фазу на два периода, один из которых охватывает первые 6 мес после операции, а другой — весь последующий посттранс-плантационный период.

Поддерживающая иммуносупрессия должна обеспечить профилактику хронического отторжения трансплантата при минимальном риске побочных эффектов иммуносупрессантов в условиях многолетнего их применения. При этом можно использовать монотерапию ЦсА либо комбинации этого препарата с цитостатиком (как правило, с азатиоприном) и/или с кортикостероидами.

В НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ традиционно применяют 3-компонентную поддерживающую иммуносупрессию, включающую ЦсА, преднизолон и азатиоприн (менее чем 20 % реципиентов азатиоприн не назначают). Показаниями к отмене азатиоприна являются лейкопения и хронический активный гепатит.

Как и в фазе индукции, дозу ЦсА определяют по его концентрации в крови, которую мы стремимся поддерживать на уровне не ниже 100 нг/мл и оптимально — в диапазоне 120—170 нг/мл. Доза преднизолона к концу 1 года составляет 5—10 мг/сут, доза азатиоприна — 0,8—1,5 мг/кг в сутки.

Вопрос о сравнительной эффективности различных режимов поддерживающей иммуносупрессии до сих пор дискутабелен. На материале примерно 100 000 трансплантаций базы данных Многоцентрового Трансплантационного Исследования (CTS) G. Opelz показал, что пересадка почки наиболее успешна, если ЦсА применяют как монотерапию или только в сочетании с азатиоприном, т.е. при полном исключении кортикостероидов. В этих условиях 5-летняя выживаемость трансплантатов приближается к 80 % и оказывается примерно на 10 % выше, чем при одновременном использовании преднизолона. Преимущества исключения из поддерживающей иммуносупрессии кортикостероидов подтверждают также G. Touchard и соавт. и др. Стремление к отказу от их постоянного применения в последние годы становится все более популярным, так что ряд авторов после 3—6-месячного их использования переходит на поддерживающую монотерапию ЦсА. Примером такого перехода служит система, принятая как стандартная в Центре трансплантации в Мюнхене. В соответствии с нею 3-недельная индукционная иммуносупрессия 3 иммуносупрессантами сменяется комбинацией ЦсА и кортикостероидов, а спустя 6 мес после трансплантации последние отменяют, и реципиента постепенно переводят на монотерапию ЦсА. Однако полностью исключить кортикостероиды можно только у части (у 58—75 %) реципиентов, в то время как у остальных их возобновление неизбежно, чаще всего в связи с кризами отторжения.

Другой важный вывод исследования G. Opelz состоит в том, что наиболее распространенный вариант поддерживающей иммуносупрессии, а именно комбинация ЦсА, кортикостероидов и азатиоприна, не имеет особых преимуществ по сравнению с использованием ЦсА только с кортикостероидами. Пятилетняя выживаемость трансплантатов в условиях обоих поддерживающих режимов оказалась примерно одинакова и составила около 70 %. К такому же выводу пришли R. Kunz и соавт., которые представили результаты мета-анализа 449 сообщений по этому вопросу. Из этого анализа следует, что, отмечая возможную недостаточность иммуносупрессивного эффекта при исключении азатиоприна, многие авторы предпочитают

2-компонентную иммуносупрессию ЦсА и кортикостероидами, поскольку она менее угрожаема в отношении тяжелых инфекционных осложнений. Лишь по данным С. Ponticelli и соавт., в этих условиях значимо возрастает частота осложнений, что, по-видимому, связано с применением этими авторами более высоких доз ЦсА. Наши собственные исследования не выявили различий в частоте побочных эффектов в условиях 2- и 3-компонентной иммуносупрессии. Исключение азатиоприна в наших наблюдениях повышало вероятность хронического отторжения трансплантированной почки. Частота последнего в первые 5 лет после трансплантации в условиях 3-компонентного режима составила 52 %, на фоне 2-компонентного — 79 % (р < 0,001). Мы полагаем, что отличия наших данных от большинства литературных могут быть объяснены применением нами более низких доз ЦсА. Как показывает анализ литературы, концентрация этого препарата в крови при отмене азатиоприна поддерживается, как правило, на уровне не ниже 150 нг/мл.

Значение дозы ЦсА вот уже на протяжении 2 десятилетий остается предметом многочисленных сообщений. По материалам 8-летних наблюдений у 31 915 реципиентов аллогенной почки G. Opelz установил, что оптимальной является доза ЦсА от 3 до 5 мг/кг в сутки; 8-летняя выживаемость трансплантатов минимальна (55—62 %) при дозе ниже 3 мг/кг и выше 6 мг/кг в сутки. Отрицательное влияние высокой дозы препарата рассматривают как следствие хронической ЦсА-нефротоксичности, а низкой — хронического отторжения в результате недостаточной иммуносупрессии. Эти данные согласуются и с более ранними исследованиями H. Almond и соавт., согласно которым через 5 лет после операции частота хронического отторжения возрастает более чем в 1,5 раза, если доза ЦсА в течение первого года после операции не достигает 5 мг/кг в сутки.

Однако в связи с особенностями фармакокинетики ЦсА наиболее широкое распространение получило дозирование препарата по уровню в крови. В практических целях концентрацию ЦсА определяют в пробах крови, взятых натощак, через 12 ч после предыдущего и непосредственно перед очередным приемом препарата.

Адекватность иммуносупрессии обеспечивается, если уровень ЦсА в крови поддерживается в пределах так называемого терапевтического окна, т.е. в диапазоне от 100 до 400 нг/мл при использовании моноклонального радиоиммунного теста. Оптимальный уровень для каждого конкретного пациента зависит от срока после трансплантации, сопутствующей иммуносупрессии, ренальных и/или экстраренальных осложнений и ряда других факторов.

Общепризнано, что к первые месяцы после трансплантации оптимальной является более высокая концентрация препарата, соответствующая верхней половине «терапевтического» диапазона. То же самое, как уже упоминалось, относится и к монотерапии ЦсА или к его комбинации с азатиоприном при исключении кортикостероидов.

Важным аспектом применения ЦсА является также необходимость стабилизации его уровня в крови (см. ниже).

Таким образом, различные современные протоколы поддерживающей иммуносупрессии обеспечивают высокую выживаемость трансплантатов и различаются в основном характером и частотой побочных эффектов. Рекомендовать какой-либо один из них как «идеальный» не представляется возможным. Выбор того или иного режима иммуносупрессии определяется, с одной стороны, индивидуальными особенностями реципиента, а с другой, — традициями работы конкретного центра трансплантации.

Конверсия циклоспорина А в течение ряда лет была предметом широкой дискуссии. Как показали исследования G. Opelz, основанные на анализе материалов более 15 000 трансплантаций почки, 5-летняя выживаемость трансплантатов после отмены ЦсА примерно на 14 % ниже, чем при его непрерывном применении. Однако этому противоречат данные других авторов. В наблюдениях С. Newstead и соавт. после конверсии 5-летняя выживаемость трансплантатов, функционировавших не менее 1 года, составляет около 85 % и существенно не отличается от этого показателя в «неконвертированной» группе. Весьма вероятно, что приведенные противоречия связаны с различиями условий конверсии. Однако, даже отрицая влияние конверсии ЦсА на отдаленную судьбу пересаженной почки, все исследователи отмечают, что отмена препарата провоцирует кризы отторжения.

В связи с этим ряд авторов указывают на необходимость при отмене ЦсА превентивного усиления традиционной иммуносупрессии.

Изучение этой проблемы было предметом и нашего специального исследования. Попытку отмены ЦсА мы предприняли у 70 реципиентов аллогенной трупной почки. У 25 из них препарат отменяли постепенно (в течение 8—12 нед) на фоне неизмененной традиционной иммуносупрессии независимо от сроков после операции и функционального состояния трансплантированной почки. У 45 реципиентов режим конверсии отличался обязательным превентивным усилением базисной иммуносупрессии, в связи с чем не позднее чем за 2 нед до отмены ЦсА дозу азатиоприна повышали до 2 мг/кг в сутки, а при снижении концентрации ЦсА крови до 50 нг/мл увеличивалась и доза преднизолона (до 0,5—0,6 мг/кг массы тела). После завершения конверсии дозы обоих препаратов постепенно снижали до исходных. Кроме того, в таких случаях конверсию осуществляли не ранее чем через 8— 12 мес после трансплантации и только при условии стабильной удовлетворительной функции трансплантата. При подозрении на субклиническую активность отторжения проводили пункционную биопсию трансплантата, а при верификации отторжения — профилактическую пульс-терапию кортикостероидами. Длительность наблюдения после конверсии ЦсА составила 43,4±2,8 мес.

При использовании первой методики ЦсА удалось отменить только у 4 из 25 больных (16 %). В то же время в условиях второй методики она оказалась успешной в 51,1 % случаев (р < 0,01). Хотя кризы отторжения в обеих группах возникали с одинаковой частотой, хроническое отторжение трансплантата и «почечную смерть» в условиях первой методики наблюдали значительно чаще. При этом течение хронического отторжения отличалось более быстрым прогрессированием.

Таким образом, в наших наблюдениях конверсия ЦсА резко повышала вероятность хронического отторжения пересаженной почки, если ослабление иммуносупрессии в связи с отменой ЦсА не компенсировалось повышением доз традиционных иммуносупрессантов, а также если конверсию производили относительно рано после трансплантации и без учета возможности латентного отторжения. В то же время при соблюдении этих условий 5-летняя выживаемость трансплантатов (рис. 40.1) значимо не отличалась от показателя в группе реципиентов, не подвергавшихся конверсии (соответственно 66 и 75 %, р > 0,05).

В настоящее время конверсия ЦсА в связи с риском активации отторжения единодушно признается как крайне нежелательная. Она допустима только в исключительных случаях и при соблюдении специальных, изложенных выше условий.