Лучевая травма

10.08.2016
Лучевая травма обусловлена патогенным действием на организм ионизирующего излучения, обладающего свойством проникать в органы и ткани и вызывать в них ионизацию атомов и молекул.

Этиология

Этиологическим фактором лучевого поражения служит ионизирующее излучение, которое по своей природе делится на электромагнитное волновое (рентгеновское и γ-излучение) и корпускулярное (α-, β-частички, нейтронное излучение и т. п.). Их общим свойством является способность проникать в среду, поглощаться ею и вызывать ионизацию атомов и молекул.

Характер и степень лучевого поражения зависят от вида ионизирующего излучения, дозы и условий облучения, его экспозиции, а также от достоверности попадания в ту или иную (молекулярную или надмолекулярную) жизненно важную мишень.

Способность проникать в организм зависит от наличия или отсутствия заряда ионизирующего излучения. Так, наибольшей проницаемостью обладают нейтроны, рентгеновские и γ-лучи, не имеющие заряда, а наименьшей — α- и β-лучи, кванты которых имеют заряд и тормозятся при взаимодействии с заряженными молекулами белков.

Ионизирующая способность излучения зависит от массы корпускулов. Соответственно, наибольшую ионизацию вызывают нейтроны и α-лучи, a наименьшую — рентгеновские и γ-лучи.

Прямая зависимость от дозы облучения наблюдается лишь при высоких и средних значениях. Закономерности действия низких доз излучения несколько другие. Возникает так называемый радиобиологический парадокс, заключающийся в том, что клинический эффект облучения может достичь катастрофических масштабов даже при незначительном количестве поглощенной энергии, поскольку первичное радиационное облучение усиливается биологическими механизмами. Кроме того, доза облучения оценивается по-разному относительно индивидуума и популяции. Минимальные уровни ионизирующего излучения существенным образом не отражаются на заболеваемости популяции, но даже одного кванта энергии достаточно для того, чтобы состоялась мутация, результаты которой могут быть очень тяжелыми для конкретного человека. С учетом этого даже самую низкую дозу облучения нельзя считать абсолютно безопасной для человека.

Важным условием, существенно влияющим на характер и степень лучевого поражения, является путь воздействия ионизирующего излучения (дистанционный, контактный, ингаляционный или пероральный). Различают внешнее облучение, когда источник находится вне организма, и внутреннее (инкорпорированное) — в случае попадания радиоактивных веществ внутрь организма.

Внутреннее (инкорпорированное) облучение возникает в результате ингаляционного или перорального поступления радионуклидов. Длительность нахождения радионуклидов в организме связана с размерами их частичек, растворимостью, периодом полураспада, особенностями метаболизма, способностью к выведению. Для всех радиоакгивных веществ характерна неравномерность (органотропность) распределения в организме. Так, радионуклиды йода накапливаются в щитовидной железе, радионуклиды стронция замещают кальций в костях, радионуклиды цезия являются конкурентами калия и, замещая его, вызывают гипокалиемию. В зависимости от преимущественного накопления в тканях различают остеотропные, гепатотропные, тиреотропные радионуклиды. Именно этим определяются особенности их биологического действия. Радионуклиды, являющиеся донаторами высокоионизирующих α- и β-частиц, локально создают высокую дозу облучения, вследствие чего в очагах их депонирования, а также в тканях, непосредственно прилегающих к этим участкам, вероятность и степень радиационного поражения очень высоки (при α-излучении плотность ионизации в тканях составляет несколько тысяч пар ионов на 1 мкм пути, при β-излучении — то же количество пар ионов на 0,16 мм пути). Считается, что восстановление клеток после поражения ионизирующим излучением с высокой плотностью ионизации почти невозможно.

Патогенез

Как и любой другой патологический процесс, лучевое поражение — это комплекс патологических изменений и компенсаторно-приспособительных реакций, возникающих на различных уровнях организации живой материи: молекулярном, клеточном, тканевом, а также на уровне организма в целом.

Первичные физико-химические процессы являются начальным звеном патогенеза и состоят в радиохимическом преобразовании атомов и молекул, их ионизации и возбуждении, так как кинетическая энергия ионизирующего излучения превышает энергию внутримолекулярных и внутриатомных связей. Химическое преобразование веществ под действием ионизирующего излучения с образованием активных промежуточных продуктов называется радиолизом.

Среди первичных радиохимических преобразований наибольшее значение имеет радиолиз воды, которая является основным растворителем в биологических средах; ее содержание в организме человека в среднем составляет 60 % массы тела. В результате ионизации молекулы воды образуются свободные водородные и гидроксильные радикалы (Н*, *ОН), которые вступают во взаимодействие со свободным электроном, возбужденной молекулой воды, кислородом тканей. При наличии кислорода образуются новые продукты: водорода пероксид (H2O2), гидроксильный радикал (*ОН), атомарный кислород (О), супероксидный анион-радикал (*О2-), а также так называемый синглетный кислород (1O2).

Продукты радиолиза воды биохимически очень активны и служат причиной неферментативного окисления посредством использования любых связей, в том числе и стойких, при обычных окислительно-восстановительных преобразованиях (непрямое действие радиации). Накопление этих продуктов (активных форм кислорода) зависит от наличия воды и кислорода в тканях: при наличии кислорода их количество больше и повреждение усиливается, и наоборот, если содержание кислорода в тканях уменьшено, степень лучевого поражения снижается (iкислородный эффект).

Крупные биологические молекулы могут быть мишенью прямого повреждающего действия ионизирующего излучения (прямое действие радиации). Энергия, поглощаясь макромолекулой, мигрирует в ней, повреждая наиболее чувствительные участки, разрывая слабые связи и вызывая внутримолекулярную перестройку, денатурационные изменения (отрыв свободных радикалов, деполимеризацию и т. п.). Мишенью может стать любой компонент живой системы — органические макромолекулы (ДНК, липиды, ферменты, белки, витамины, гемопротеин, полимеры), а также любая структура клетки (теория мишени).

Таким образом, начальные звенья патогенеза лучевого поражения сочетают прямое действие ионизирующего излучения на макромолекулярные мишени и непрямое действие (через продукты радиолиза воды). Доказательством того, что во время облучения большинство биохимических изменений обусловлено продуктами радиолиза воды, является радиоустойчивость сухих и порошкообразных ферментов по сравнению с их водными растворами.

Биохимические нарушения заключаются в повреждении биологических макромолекул как вследствие прямого поражения энергией ионизирующего излучения, так и в результате их атаки активными окислителями. При этом также образуются радикалы, которые имеют свободные электроны и поэтому очень реакционноспособны. Химические и биохимические реакции, происходящие одна за другой, могут быстро нарастать, приобретая характер цепных разветвленных реакций. В липидной среде эти реакции наиболее опасны, так как количество активных продуктов быстро и интенсивно увеличивается, инициируется процесс пероксидного окисления липидов (ПОЛ). Кроме того, образуются радиотоксины — биологически активные вещества (БАВ) различного происхождения. В результате окисления ненасыщенных жирных кислот и фенолов продуцируются следующие аномальные метаболиты: липидные радиотоксины — ЛPT (пероксиды, эпоксиды, альдегиды, кетоны) и хиноновые радиотоксины — XPT (их предшественниками являются тирозин, триптофан, серотонин, катехоламины). К радиотоксинам относятся и другие токсические метаболиты, продукты клеточного распада.

Под влиянием ионизирующего излучения непосредственно или через продукты радиолиза воды и радиотоксины повреждаются ферменты. Выраженная радиочувствительность свойственна тиоловым ферментам, которые содержат сульфгидрильные группы (SH), легко окисляющиеся с потерей активности. Некоторые ферменты, особенно выходящие в цитоплазму из поврежденных лизосом, наоборот, активируются. В дальнейшем возрастает интенсивность ферментативных реакций: усиливается ферментативный распад белков и нуклеиновых кислот, нарушаются окислительное фосфорилирование и антиоксидантная акгивность. Высокополимерные полисахариды (например, гиалуроновая кислота) деполимеризируются.

Непосредственно, а также вследствие воздействия продуктов радиолиза воды, радиотоксинов и в результате ферментативной атаки повреждается макромолекула ДНК. При облучении растворов нуклеиновых кислот наблюдается радиационнохимическое окисление пиримидиновых оснований и дезаминирование пуриновых. На схеме 1 отображены механизмы повреждения ДНК ионизирующим излучением, факгоры, модифицирующие и восстанавливающие данное повреждение, клеточные эффекты радиационного поражения ДНК.

Угнетается синтез белка. Массовая гибель клеток во время митоза приводит к повышению концентрации азотсодержащих веществ в крови. Азотистый баланс становится отрицательным, усиливается выведение аминокислот с мочой.

Нарушение биологических процессов в клетках. Любая клеточная структура может стать мишенью для лучевой энергии, а также объектом воздействия активных продуктов окисления, радиотоксинов и ферментов.

С помощью микроскопии обнаруживают признаки радиационного поражения ядра (набухание, пикноз, лизис), а также хромосомные мутации (поломки, перестройки, фрагментации), которые вместе с генными мутациями вызывают нарушение наследственных свойств клетки, угнетение синтеза ДНК и белков. Повреждение ядра обусловлено не только прямым действием ионизирующего излучения на молекулы ДНК и структуру хромосом, но и нарушениями в других органоидах, которые возникают по типу порочного круга.
Лучевая травма

Свободнорадикальные реакции активно развиваются в фосфолипидном бислое биомембран, где происходит постоянный контакт молекулярного кислорода с липидами. Это превращает мембраны в мишень и “критическую структуру”. Проницаемость клеточной мембраны для электролитов и воды повышается, калий выходит из клеток. В случае повреждения лизосом в цитоплазму высвобождаются литические ферменты (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, катепсины). Нарушение окислительного фосфорилирования и транспорта электронов в митохондриях обусловливает нарушение энергетического обмена, торможение биосинтетических процессов и нарушение многих клеточных функций.

Клетка как биологический объект является динамической системой, которая постоянно находится в стадии перехода из одного состояния в другое. Существуют две формы клеточной гибели. Первая — репродуктивная, или митотическая (во время деления), вторая — интерфазная. Последствия повреждения ДНК могут не определяться в дифференцированных клетках, которые не делятся. Если же это камбиальная клетка, способная к митотическому делению, то радиационное нарушение структуры ДНК, как правило, приводит к гибели клетки во время митоза. Если клетка с генетическими нарушениями не гибнет, то она может стать носителем измененных наследственных свойств. Соматическая клетка может превратиться в злокачественную, а хромосомные аберрации в половых клетках могут послужить причиной наследственных болезней у потомков.

Нарушение биологических процессов на тканевом уровне. Хотя радиочувствительность ядра не превышает таковую у других органоидов, поражение именно ядерных структур имеет наибольшее значение в жизнедеятельности клетки. Изучение сравнительной радиочувствительности тканей показывает, что она прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференциации клеток. Следовательно, наиболее высокой радиочувствительностью обладают ткани с большой скоростью клеточного деления. Это прежде всего кроветворная и лимфоидная ткани, в которых процесс деления клеток происходит постоянно. Следующей в этом ряду стоит эпителиальная ткань (особенно железистый эпителий пищеварительных и половых желез), затем покровный эпителий кожи и эндотелий сосудов. А завершают перечень фиброзная, хрящевая, костная, мышечная и нервная ткани.

Функции клеток, лишенных способности к делению, редко нарушаются даже при наличии радиохимических мутаций, поскольку в каждой зрелой клетке функционально активными являются не более 3—10 % генов, вероятность повреждения которых маловероятна.

Нарушение функций организма и основные патофизиологические синдромы. При облучении летальными дозами радиации преобладает интерфазная гибель клеток; смерть наступает на протяжении нескольких часов после облучения. В случае облучения средними дозами жизнь возможна, но во всех физиологических системах происходят патологические нарушения с учетом сравнительной радио-чувствительности тканей. При облучении всего организма клетки повреждаются в большей степени, чем после облучения их в тканевой культуре. Следовательно, лучевая болезнь — это не совокупность изменений на клеточном и тканевом уровне, а результат более сложных биологических явлений — нарушения регуляторных механизмов и взаимодействия различных функциональных систем.

На уровне целого организма патогенез радиационного повреждения состоит из патофизиологических синдромов (синдром — это комплекс симптомов, объединенных общностью патогенеза).

Гематологический синдром наиболее характерен для всех форм лучевого поражения. Он заключается в нарушении структуры гемопоэтической ткани, прогрессирующей атрофии костного мозга, лимфатических желез и селезенки и сопровождается изменениями периферической крови. Наблюдаются уменьшение количества всех клеток крови, а также их функциональная неполноценность. Сначала развивается лимфопения, так как образование активных кислородных радикалов — продуктов радиолиза воды — обусловливает раздражение нервных рецепторов и активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). При этом глюкокортикоиды вызывают массовый апоптоз лимфоцитов. Позднее возникают гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия. Сроки их развития зависят от продолжительности жизни гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Когда зрелые клетки отмирают, на их место не приходят молодые, так как пролиферирующие клетки-предшественники гибнуг в процессе митоза.

Геморрагический синдром — типичное проявление лучевого поражения в виде незначительных и обширных кровоизлияний в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы, кровотечения из носа, кишечника, мочеиспускательного канала. В патогенезе этого синдрома имеют значение тромбоцитопения, повреждение сосудистой стенки и активация фибринолиза.

Сосудистый синдром. Сосуды (особенно мелкие) подвергаются патологическим изменениям. Механизмы их повреждения таковы:

• прямое действие радиации на сосудистый эндотелий;

• повреждение эндотелия окислителями (продуктами радиолиза воды) и радиотоксинами;

• нарушение трофики сосудов вследствие дефицита тромбоцитов (тромбоциты принимают участие в поддержании целостности сосудистой стенки, ее эластичности и резистентности);

• потеря способности эндотелия вырабатывать полисахаридно-белковые комплексы для построения базальной мембраны;

• слущивание поврежденного эндотелия;

• деструктивные изменения периваскулярной ткани, служащей механической опорой сосуда (соединительнотканные волокна разрушаются, основное вещество деполимеризируется, коллаген качественно изменяется);

• высвобождение БАВ, к которым относятся лизосомальные протеолитические ферменты, кинины, гиалуронидаза, что усугубляет повреждение сосудистой стенки;

• нарушение тонуса и резистентности сосудов, а также проницаемости и обмена веществ между кровью и тканями.

Синдром снижения иммунологической реактивности проявляется снижением активности фагоцитоза и угнетением антителообразования, поэтому инфекционный воспалительный процесс — наиболее раннее и тяжелое осложнение облучения. He только внешняя, но и внутренняя среда организма становится источником инфекции (аутоинфекция). В полости рта развивается тяжелая форма воспаления. Течение тонзиллита носит некротический характер. Пневмония часто приводит к смерти больного. В кишечнике также развивается инфекционный процесс.

Желудочно-кишечный синдром — комплекс симптомов со стороны пищеварительного канала, приводящий к нарушению пищеварения и развитию интоксикации. Это одна из причин смерти больного. В его патогенезе ведущую роль играют следующие механизмы:

• прямое и непрямое повреждение эпителия слизистой оболочки пищеварительного канала;

• прямое и непрямое повреждение эпителия кишечных желез;

• интерфазная гибель клеток эпителия;

• нарушение митотического деления и регенерации клеток эпителия;

• оголение ворсинок, опустошение крипт;

• изменение нормальной и патогенной микрофлоры кишечника (аутоинфекция);

• потеря защитных свойств слизистой оболочки кишечника (барьерной функции);

• всасывание в кровь токсических продуктов бактериального и кишечного происхождения;

• выход плазмы крови в кишечник;

• тяжелое некротическое воспаление слизистой оболочки полости рта;

• метеоризм, диарея;

• боль;

• нарушение или невозможность пищеварения, голодание и истощение организма.

Нейроцеребральный синдром подтверждает высокую чувствительность нервной системы к любому влиянию, в частности к ионизирующему излучению.

Выше речь шла о сравнительно высокой радиоустойчивости нервных клеток к прямому действию радиации, поскольку их гибель вызывают более высокие дозы облучения. Однако структурные изменения не всегда отвечают функциональным. Через несколько секунд после облучения нервные рецепторы подвергаются раздражению продуктами радиолиза, первичными и вторичными свободными радикалами, радиотоксинами. Патологические импульсы поступают в нервные центры, нарушая функциональное состояние центральной и автономной (вегетативной) нервной системы. Изменения биоэлектрической активности головного мозга можно зарегистрировать в первые минуты после облучения. Сначала наблюдается возбуждение, затем — торможение и угнетение. Следовательно, нейрорефлекторная деятельность, а также кортиковисцеральные взаимосвязи нарушаются раньше, чем появляются другие типичные симптомы лучевой болезни. С этим связаны сначала функциональные, а позднее — и более выраженные нарушения со стороны органов и систем. Летальные дозы ионизирующего облучения служат причиной церебральной формы острой лучевой болезни.

Синдром эндокринной недостаточности развивается в результате прямого и непрямого повреждения эпителия эндокринных желез. Кроме того, поражение эндокринной системы происходит вследствие стресса (гиперактивация ГГНС). По патогенезу это большей частью опосредованные и реактивные эффекты облучения. Начальное повышение активности эндокринных желез сменяется угнетением с дальнейшим истощением их функции. Дополнительно следует отметить действие радиоизотопов (радиоактивный йод повреждает щитовидную железу).

Компенсация патогенного действия радиации на молекулярном уровне осуществляется естественными антиоксидантными системами (перехватчиками свободных радикалов, инактиваторами пероксидов, донаторами сульфгидрильных групп). Это металлоферменты (каталаза, глутатионредуктаза, супероксиддисмута-за, глутатионпероксидаза), витамины (аскорбиновая кислота — витамин С, никотиновая кислота — витамин PP, токоферола ацетат — витамин Е, рибофлавин — витамин B2), тиоловые соединения (глутатион).
Лучевая травма

Способность клеток восстанавливать повреждение ДНК (с помощью репаративных ферментов; рис. 3) — один из основных факторов, определяющих стойкость организма к влиянию ионизирующего излучения.

Если повреждение ДНК не может быть восстановлено, включается механизм элиминации клетки путем апоптоза, цитолиза и фагоцитоза. Репаративная регенерация осуществляется за счет неповрежденных камбиальных клеток. Следовательно, течение лучевого поражения определяется не только дозой облучения, но и реактивностью организма.

Острая лучевая болезнь

Выделяют три формы острой лучевой болезни: костномозговую, кишечную и церебральную.

Костномозговая форма имеет четыре клинических периода.

Начальный период (период первичной общей реакции), длительность которого составляет от нескольких часов до 1—3 сут., характеризуется реакцией нервных и гормональных механизмов на облучение — нервным возбуждением, головной болью, нарушением вегетативных функций, лабильностью вазомоторных реакций, артериального давления и пульса, функциональными расстройствами внутренних органов, тошнотой, рвотой и диареей (“рентгеновское похмелье”). Температура тела может повышаться в результате нарушения терморегуляции. Наблюдается кратковременный перераспределительный нейтрофильный лейкоцитоз, вызванный активацией симпатоадреналовой системы. Одновременно развивается лимфопения, обусловленная апоптозом лимфоцитов под влиянием избытка глюкокортикоидов, который является следствием активации ГГНС. В тяжелых случаях возможен лучевой шок.

Скрытый период — это период мнимого благополучия, когда проявления, связанные с чрезмерным возбуждением нервной и эндокринной систем, исчезают, а типичные симптомы лучевой болезни еще не развились.

В период разгара разворачиваются основные синдромы лучевого поражения, прогрессируют лейкопения и тромбоцитопения, возникают геморрагические нарушения, анемия, инфекционные осложнения. Состояние полости рта: аутоинфекция служит причиной некротического воспаления языка, десен, миндалин; прием пищи затруднен.

Завершение болезни. Максимум летальности приходится на период выраженной гранулоцитопении и тромбоцитопении. Основными причинами смерти являются кровотечения и инфекции (чаще всего это пневмония, течение которой на фоне снижения иммунологической реактивности очень тяжелое).

Признаками выздоровления служат улучшение самочувствия, нормализация картины крови (пул клеток крови пополняется за счет пролиферации неповрежденных стволовых клеток). Однако еще продолжительное время (до 6 мес.) сохраняются такие проявления, как астения, утомляемость, общая слабость, неустойчивость гемопоэза, эндокринные нарушения, ослабление половой функции, снижение иммунитета.

Отдаленные последствия болезни подразделяют на соматические (стерильность, снижение иммунитета, катаракта, нефросклероз, нейродистрофические нарушения, снижение адаптационных возможностей, что обусловливает преждевременное старение и уменьшение продолжительности жизни) и генетические (нестабильность наследственного аппарата, накопление повреждений в генетическом аппарате соматических клеток, лейкозы, опухоли, наследственные болезни).

Кишечная форма острой лучевой болезни развивается в результате массовой гибели клеток кишечного эпителия в период их митотического деления. Слизистая оболочка кишечника, лишенная эпителия, становится открытыми воротами для инфекции. Возможно развитие коллапса вследствие всасывания в кровь токсических веществ бактериального и тканевого происхождения, потери воды и электролитов. Клиническая картина дополняется рвотой, анорексией, вялостью, повышением температуры тела, болью в различных участках кишечника, примесью крови в кале. Возможны паралитическая кишечная непроходимость, перитонит. Смерть наступает через 8—12 сут.

Церебральная форма развивается в результате прямого повреждающего действия высоких доз ионизирующего излучения на нервную ткань, что является причиной структурных изменений и даже гибели нервных клеток, нарушения терморегуляции, тонуса сосудов, развития судорожно-паралитического синдрома. Возможна токсическая (сосудистая) форма лучевого поражения, когда смерть наступает на 4—7-е сутки с развитием менингеальной симптоматики или в 1—3-й день — с коллапсом и судорогами.

Острейшая форма острой лучевой болезни (смерть “под лучом”) наблюдается через несколько минут (часов) в результате денатурационной инактивации клеток и интерфазной их гибели.

Хроническая лучевая болезнь

Хроническая лучевая болезнь является результатом повторных облучений невысокими дозами радиации. Патогенез и клиническая картина по сути такие же, как и при острой лучевой болезни, тем не менее динамика и степень тяжести отдельных проявлений отличаются.

Выделяют три степени тяжести хронической лучевой болезни.

При первой степени тяжести нарушения носят характер обратимых функциональных расстройств наиболее чувствительных систем организма. Иногда самочувствие больного удовлетворительное, однако при исследовании крови обнаруживают умеренную неустойчивую лейкопению и тромбоцитопению.

Вторая степень тяжести сопровождается более выраженными изменениями со стороны нервной и кроветворной систем, наличием геморрагического синдрома и снижением иммунитета. Лейкопения и лимфопения приобретают стойкий характер, количество тромбоцитов также уменьшено.

Для третьей степени характерны тяжелые необратимые изменения в органах, выраженная дистрофия тканей, в частности нервной. Функция гипофиза и надпочечников истощена. Кроветворение резко угнетено, тонус сосудов снижен, а проницаемость их стенки повышена. Наблюдаются язвенно-некротические поражения слизистых оболочек. Сопутствующие инфекционные и воспалительные процессы также носят некротический характер.

Хроническая лучевая болезнь любой степени может обусловить патологические изменения в отдаленные сроки. Поскольку в дифференцированных тканях интерфазная гибель клеток не происходит, в них могут сохраняться повреждения ДНК и повышается склонность к возникновению опухолей, ранних дистрофических изменений. Организм, который подвергся облучению низкими дозами радиации, преждевременно стареет.