Патогенное действие химических факторов

10.08.2016
Среди миллионов химических соединений десятки тысяч их используются в быту, медицине, промышленности, сельском хозяйстве. Большинство из них может навредить здоровью человека. Токсическими свойствами обладают химические вещества как экзогенного, так и эндогенного происхождения. Любое неорганическое и органическое химическое вещество в зависимости от действующего количества может быть полезным, нейтральным или токсическим (отравляющим) для организма.

По происхождению различают экзогенные токсические вещества естественного происхождения и синтетические вещества. К естественным относятся токсические вещества биологической природы (бактериальные токсины, яды растительного и животного происхождения), неорганические соединения и органические соединения небиологической природы. К синтетическим веществам принадлежат продукты химического синтеза и специальных видов производства: пестициды, лекарственные средства и пищевые добавки, топливо и смазка, растворители и красители, косметика, побочные продукты химического производства, примеси, отходы.

В зависимости от условий влияния на организм различают загрязнители окружающей среды, производственные и бытовые токсические вещества, наркотические вещества, формирующие у человека вредные привычки и зависимость, а также боевые отравляющие вещества.

Среди экзогенных токсических веществ выделяют отдельную группу ксенобиотиков — инородных для человека, искусственно синтезированных химических веществ, которые не встречаются в природе (соединения тяжелых металлов, пестициды, радионуклиды и т. п.).

Токсичность химического вещества определяется физическими и химическими свойствами, наличием реактивных химических групп, дозой, концентрацией, путем и скоростью проникновения в организм, возрастом, полом, массой тела, реактивностью организма, режимом питания, состоянием здоровья (наличие заболеваний).

К основным физическим свойствам химических веществ, определяющим степень поражения организма, относятся состояние агрегации вещества, уровень его дисперсности, кристаллический полиморфизм, летучесть, растворимость, способность к ионизации.

Состояние агрегации. Токсический потенциал вещества в газообразном состоянии значительно выше, чем вещества, находящегося в жидком или твердом состоянии. Газообразные вещества очень быстро попадают в организм через дыхательные пути.

Чем больше летучесть вещества, тем выше риск отравления человека вследствие абсорбции химического вещества эпителием верхних дыхательных путей. Выраженная дисперсность твердых токсических веществ повышает их способность к проникновению в организм, особенно через пищеварительный канал.

Водо- и жирорастворимость химических веществ — свойства, от которых зависит степень поражения при отравлении. Высокая жирорастворимость способствует интенсивной абсорбции токсических веществ через кожу и пищеварительный канал, их диффузии во внутриклеточной жидкости.

Токсичность водорастворимых веществ прямо пропорциональна степени их растворимости в воде, играет важную роль в абсорбции летучих веществ эпителием дыхательных путей во время ингаляции. Вещества с высокой степенью растворимости абсорбируются быстрее и в большем количестве за единицу времени.

Степень ионизации может быть решающей для токсичности. Токсичность соединений тяжелых металлов зависит от их способности высвобождать ионы металла. Оптические и геометрические свойства химических веществ важны при взаимодействии с рецепторами на клеточном уровне.

Доза является важнейшим фактором, определяющим токсичность вещества. Различают поглощенную и абсорбированную дозу, т. е. то количество вещества, которое попало в кровь, межклеточную жидкость и клетки. В зависимости от величины смертельной (летальной) дозы (количества вещества, вызывающего смерть взрослого организма) различают шесть степеней токсичности веществ экзогенного происхождения, которые поступают в организм перорально: чрезвычайно токсичные (5 мг на 1 кг массы тела); очень токсичные (5—50 мг/кг); высокотоксичные (50—500 мг/кг); среднетоксичные (500—5000 мг/кг); малотоксичные (5000—15 000 мг/кг); практически нетоксичные (>15 000 мг/кг). Для лекарственных препаратов существуют три основных типа доз: терапевтические, токсические, смертельные. Токсическая доза лекарственного препарата обусловливает в организме патологические изменения, которые не приводят к летальному исходу.

Концентрация химических веществ занимает одно из главнейших мест в детерминизме токсичности. Доза в 5 мл концентрированной сульфатной (серной) кислоты может быть летальной, а то же количество кислоты в виде 0,002— 0,003 % раствора не нанесет ущерба организму. Токсические газы и летучие вещества повредят организму в большей степени в случае высокой их концентрации в воздухе.

Токсичность веществ может быть намного большей, если они поступают в организм парентеральным путем или через дыхательные пути, по сравнению с введением через пищеварительный канал. В пищеварительном канале токсичность химических веществ может модифицироваться благодаря разбавлению, уменьшению или увеличению их растворимости, образованию соединений с незначительной токсичностью. Жиры продуктов питания могут повышать токсичность жирорастворимых веществ или замедлять их абсорбцию (например, солей мышьяка).

Токсичность химических веществ для детей выше, чем для взрослых. Женщины менее резистентны к химической агрессии. Их чувствительность к токсическим веществам выше в период беременности и лактации.

Степень чувствительности к отдельным химическим веществам может быть врожденной или приобретенной. Чаще всего приобретенная модификация чувствительности связана с наличием в организме других патологических процессов.

Токсическое влияние химических веществ на уровне человеческой популяции проявляется ростом показателей заболеваемости и смертности, увеличением количества врожденных пороков развития, снижением рождаемости, нарушением демографических характеристик, уменьшением средней продолжительности жизни, культурной деградацией.

Токсические процессы на уровне целостного организма характеризуются болезнями химической этиологии, транзиторными токсическими реакциями (временная потеря трудоспособности, которая быстро и самостоятельно проходит, например, раздражение дыхательных путей, психодиспептическое состояние), стойкими нарушениям реактивности организма в ответ на действие физических, химических, биологических факторов окружающей среды, а также психических и физических нагрузок (аллергия, иммуносупрессия, быстрая утомляемость), специфическими токсическими реакциями с длительным скрытым периодом, которые развиваются лишь у части популяции (онкогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродуктивной функции).

На уровне организма различают процессы, формирующиеся по пороговому принципу. Под действием химического вещества, доза которого ниже определенного уровня, токсический процесс не развивается. При условии достижения определенной дозы он развивается обязательно. Прослеживается зависимость доза-эффект у конкретного организма. Чем выше доза, тем более выражены проявления токсического эффекта. К этой группе относятся интоксикации, транзиторные токсические реакции.

В процессах, формирующихся по беспороговому принципу, вероятность достижения эффекта сохраняется при наличии минимального количества токсического вещества. Однако процесс может не развиться в случае действия дозы, даже приближенной к летальной. Дозовая зависимость прослеживается только на уровне популяции. К таким процессам относятся аллергия, онкогенез, тератогенез.

Повреждающее действие химических веществ на отдельные органы и системы проявляется нейро-, гепато-, гемато- и нефротоксичностью. Для этих веществ характерны болезни, патологические функциональные реакции и неопластические процессы в определенных органах и системах.

Токсичность на уровне клетки сопровождается обратимыми структурно-функциональными изменениями, гибелью клеток, мутациями. Детализация нарушений функциональных и биохимических процессов в условиях действия химических факторов возможна только на субклеточном уровне.

Наиболее распространенным признаком токсического процесса является интоксикация. По продолжительности взаимодействия химического вещества и организма различают: острую интоксикацию, развивающуюся в результате однократного или повторного действия вещества в течение 1 сут.; подострую интоксикацию — после непрерывного или периодического действия химического вещества длительностью до 90 сут.; хроническую интоксикацию, возникающую вследствие продолжительного действия токсического вещества.

В случае действия вредных веществ в подпороговых концентрациях большое значение имеет накопление этих веществ или их эффектов в организме (кумуляция материальная и функциональная). В результате материальной кумуляции яды могут накапливаться, например, в костях, паренхиматозных органах, подкожной жировой клетчатке. Особенно это характерно для тяжелых металлов (ртути, свинца). Под влиянием дополнительных факторов (инфекции, значительной физической нагрузки) возможен выход накопленных веществ из депо, что обусловливает появление тяжелых клинических признаков интоксикации.

Выделяют следующие периоды интоксикации: контакта с химическим веществом; скрытый; разгара заболевания; выздоровления.

Степень тяжести и длительность каждого из периодов зависят от свойств токсического вещества, его дозы, условий взаимодействия с организмом, реактивности и резистентности последнего.

По локализации патологического процесса токсическое действие может быть общим и местным. При общем токсическом действии в патологическом процессе принимают участие несколько органов и систем, отдаленных от места действия (аппликации) токсического вещества. Общее действие определяется резорбцией (всасыванием) химических веществ, продуктов распада тканей во внутреннюю среду, рефлекторными механизмами. При местном токсическом действии патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации токсического вещества.

При низком пороге чувствительности любого органа или системы к токсическому веществу возможно выборочное повреждение. Вещества, порог чувствительности к которым неодинаков, называются выборочно действующими. Различают нейро-, нефро-, гепато-, гематотоксические вещества. Большинство ксенобиотиков обусловливают развитие патологических процессов в нескольких органах и системах. Интоксикации чаще всего носят смешанный характер с компонентами общих и местных повреждений.

В зависимости от интенсивности действия токсического вещества различают тяжелую интоксикацию с угрозой для жизни, интоксикацию средней степени тяжести с длительным течением, развитием осложнений, необратимыми повреждениями органов и систем, а также легкую интоксикацию с полным выздоровлением на протяжении нескольких суток.

Кинетика химических веществ состоит из абсорбции, распределения их в организме, метаболических преобразований и экскреции. На биодоступность — абсорбцию химических веществ — влияют сопутствующие заболевания другой этиологии, одновременное действие нескольких химических веществ и ряд дополнительных факторов (место проникновения, характер питания, голодание).

Распределение химического вещества — процесс его перемещения по различным компартментам (секторам) организма — зависит от многих факторов. Вещества, тесно связанные с белками плазмы, медленно высвобождаются из крови. Для хорошо растворимых в жирах токсических веществ характерна высокая степень распределения. Чтобы преодолеть липидный бислой клеточной мембраны, химическое вещество должно находиться в неионизированном состоянии. Ионизированные вещества преимущественно остаются в компартментах первичной локализации.

Механизмы токсического действия большинства химических веществ известны частично. В их основе лежит взаимодействие с определенными структурными элементами (“мишенями”) организма. Роль “мишеней” могут выполнять структурные элементы клеток, межклеточного пространства, системы регуляции клеточной активности.

В межклеточной жидкости химические вещества, способные связывать ионы (комплексообразователи или этиленгликоль), вызывают гипокальциемию. Острая гипокальциемия нарушает функции нервной системы, мышечный тонус, гемостаз.

В клетках структуры-мишени представлены белками, нуклеиновыми кислотами, липидами, биологическими мембранами, рецепторами гормонов и нейромедиаторов.

Токсические эффекты химических веществ проявляются нарушением транспортных, структурных, энзиматических функций белков. Независимо от функционального назначения белков повреждение внутрибелковых связей (под действием концентрированных кислот, щелочей, окислителей, ионов тяжелых металлов) служит причиной денатурации. Ртуть, мышьяк, сурьма, талий присоединяются к сульфгидрильным группам белков, а свинец, кадмий, медь, кобальт — к карбоксильным группам.

Каталитическая активность ферментов (энзимов) под действием токсических веществ может повышаться вследствие их активации, усиления синтеза и торможения процессов разрушения. Активация лизосомальных ферментов и выход их в плазму при отравлении ипритом, четыреххлористым углеродом инициируют аутолиз клеток. Угнетение каталитической акгивности возможно посредством угнетения специфической активности и синтеза ферментов, ускоренного разрушения их. Угнетение каталитической активности белков по механизму конкурентного угнетения предусматривает замещение токсическим веществом субстрата или прямое его взаимодействие с активным центром. Неконкурентное угнетение каталитической активности белков снижает сродство субстрата к активному центру. Комплексообразователи, салициловая кислота связывают металлы, находящиеся в реакционной среде, а цианиды, монооксид углерода (CO, угарный газ), сульфиды взаимодействуют с металлами, которые входят в структуру более сложных простетических групп ферментов.

Энзиматическое угнетение может быть обратимым и необратимым, происходить одновременно по нескольким механизмам.

Токсические вещества взаимодействуют с селективными рецепторами — протеинами мембран, которые формируют ионные каналы и принимают участие в проведении нервных импульсов в нервной системе, а также с другими регуляторными белками (G-протеинами, рецепторами с тирозинкиназной активностью).

Вещества, изменяющие структуру липидов и гидрофобные связи между их молекулами, считаются мембранотоксичными (спирты, детергенты, змеиные яды с фосфолипазной активностью).

Рост и дифференцировка клеток неразрывно связаны с обменом нуклеиновых кислот и синтезом белка. Повреждения возникают на этапах синтеза ДНК, РНК или белка. Биологическое значение химических веществ, нарушающих процессы синтеза белка и клеточное деление, обусловлено их цитостатическим, иммуносупрессорным, мутагенным, тератогенным и канцерогенным эффектами.

Различные типы биологических мембран имеют высокую чувствительность к действию химических веществ, которая проявляется многочисленными транспортными, метаболическими, структурными и функциональными нарушениями. Токсические вещества повышают проницаемость мембран, изменяют процессы биосинтеза, снижают уровень жизненно важных энергозависимых процессов (активного транспорта ионов, процессов энергозависимого транспорта, функционирования сократительных систем). Повреждение ультраструктурной организации мембран, рецепторов, нарушение активного и пассивного транспорта веществ через мембраны изменяют внутриклеточный пул ионов, биоэлектрические потенциалы, проведение нервных импульсов, энергетические процессы. Повреждающее действие химических веществ (бензол, толуол, хлороформ, мыла, сапонины, соли тяжелых металлов) на мембраны может быть прямым неспецифическим с нарушением структурной целостности клетки, ее лизосом и может вызвать гибель самой клетки. Специфическое прямое повреждающее действие является результатом действия токсических веществ на ферменты и селективные рецепторы. Опосредованное повреждение биологических мембран связано с механизмами активации ПОЛ и повышения фосфолипазной активности. Высвобожденная из биологических мембран под действием фосфолипазы A2 арахидоновая кислота метаболизируется циклооксигеназным или липоксигеназным путем с образованием БАВ. Для химических веществ с прооксидантными и антиоксидантными свойствами большое значение имеет степень насыщенности тканей кислородом.

В зависимости от внутриклеточных мембран-мишеней различают яды, которые нарушают энергетический обмен (митохондрии), процессы синтеза белка (гранулярная, или зернистая, эндоплазматическая сеть), индуцируют или угнетают метаболизм ксенобиотиков (агранулярная, или незернистая, эндоплазматическая сеть), обусловливают аутолиз клеток (лизосомы).

Токсические вещества влияют на энергетические процессы по-разному. Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы могут взаимодействовать с сульфгидрильными группами ферментов гликолиза и ЦТК и угнетать их активность (сульфгидрильные яды). Влияние токсических веществ, блокирующих элементы цепи дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды), в течение нескольких минут может обусловить гибель организма. Механизм разобщения процессов биологического окисления и фосфорилирования (2,4-динитрофенол, хлорфенолы, дикумарол, салицилаты, арсенаты, тироксин) до конца не выяснен.

Снижение парциального давления кислорода в тканях считается косвенным цитотоксическим действием химических веществ. К гипоксии и аноксии чувствительны клетки с интенсивным энергообменом. Необратимые изменения в ЦНС возникают через 4—5 мин после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Чрезвычайно токсические химические вещества нарушают транспорт кислорода в организме (оксид углерода(Н), нитро-, аминосоединения). Оксид углерода связывается с двухвалентным железом гема с образованием карбоксигемоглобина, метгемоглобинобразователи переводят железо гема из двухвалентной в трехвалентную форму. В обоих случаях гемоглобин теряет способность связывать кислород и транспортировать его в ткани.

Цитотоксический эффект повышенного уровня кальция в цитоплазме связан с повреждением цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических ферментов. Кальций из митохондрий высвобождают динитрофенол, динитрокрезол, хиноны, пероксиды, железо, кадмий, а из эндоплазматической сети — четыреххлористый углерод, бромбензол, хиноны, пероксиды, альдегиды. Поступление кальция через плазматическую мембрану усиливают четыреххлористый углерод, диметилнитрозамин, парацетамол, 2,3,7,8-диоксин. Кальций принимает участие в активации эндонуклеаз.

Активация свободнорадикальных процессов с образованием реактивных метаболитов или вторичных продуктов их преобразования, взаимодействие со структурами-мишенями приводят к нарушению клеточных функций. Усиливается образование свободных радикалов при метаболизме цитостатиков антрациклиновой группы, параквата, фенилгидразина, четыреххлористого углерода, бензпирена.

Ксенобиотики в организме подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. В ходе биотрансформации в первой фазе метаболизма химические вещества становятся более полярными вследствие окислительно-восстановительных или гидролитических реакций. Печень является основным органом биотрансформации ксенобиотиков. Почки и легкие также содержат ферменты первой и второй фаз метаболизма. В первой фазе принимают участие оксидазы смешанной функции: цитохром P450 и флавинсодержащие монооксигеназы, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредуктазы, эпоксид-гидролазы, эстеразы и амидазы. Образуется промежуточный продукт, который в реакциях второй фазы метаболизма может конъюгировать с глюкуроновой кислотой, глюкозой, с остатками уксусной кислоты (ацетилирование), неорганическими ионами (сульфатация), аминокислотами. Независимо от типа реакции образуются более полярные, более растворимые соединения, с лучшей способностью к экскреции через почки и пищеварительный канал. Следствием биотрансформации ксенобиотиков могуг стать изменение характера токсического действия и инициация токсического процесса. Метаболизм ксенобиотиков не всегда является детоксикацией и биотрансформацией. В ходе метаболической трансформации токсические свойства химических веществ обычно снижаются, но некоторые из них образуют более токсичные соединения в результате метаболизма.

В случае попадания химических веществ через пищеварительный канал возможно их метаболическая трансформация при первом прохождении (абсорбция из кишечника в систему воротной вены, перфузия печени), т. е. до поступления яда в системную циркуляцию.

Способность к метаболической трансформации химических веществ у человека имеет генетические отличия. Известны генетически обусловленные типы и количественные отличия монооксигеназной системы печени, а также варианты способности к ацетилированию химических веществ. Их трансформация ухудшается при болезнях печени и в случае соблюдения гипопротеиновой диеты. В некоторых случаях, например, после отравления гептахлором, гипопротеиновый режим питания уменьшает пул микросомальных ферментов, способствуя угнетению трансформации в более токсические метаболиты. У детей грудного возраста метаболическая активность реакций конъюгации и окисления невелика. У лиц пожилого возраста способность к метаболическим преобразованиям химических веществ также снижена.

Основной путь экскреции химических веществ из организма — через почки. Болезни почек усиливают токсичность химических веществ вследствие снижения экскреции их метаболитов. Выведение через кишечник происходит при участии билиарной секреции вещества: часть химического вещества выводится с калом, а часть повторно реабсорбируется с образованием кишечно-печеночной циркуляции. Экскреция некоторых химических веществ осуществляется через легкие (оксид азота(II)), с потом, слюной, молоком, слезами.

Скорость выведения одних химических веществ при условии насыщения ферментных систем может быть постоянной, других — возрастающей в случае повышения их концентрации во внутренней среде. Экскреция токсических веществ по обоим вариантам одновременно характерна для отравлений этиловым спиртом, ацетилсалициловой кислотой.

К некоторым химическим веществам при повторном их употреблении может возникать привыкание и формирование психической зависимости (чаще всего без тенденции к повышению дозы). Случаи с повышением дозы характеризуются постепенной адаптацией органов, тканей, клеток к токсическим эффектам химических веществ и возможностью переносить такие дозы, которые у непривычных к этому лиц могут быть летальными. Привыкание возникает к барбитуратам, амфетамину, слабительным, обезболивающим средствам.

В отличие от привыкания, зависимость и токсикомания не сопровождаются постепенным повышением толерантности к химическим веществам. Фармакозависимость определяется психическими, а иногда и физическими состояниями, которые развиваются как следствие взаимодействия живого организма и препарата с модификацией поведения и другими реакциями, с попыткой принимать препарат для закрепления его психических эффектов, нередко во избежание нарушений, возникающих при его отмене. Одновременно может сформироваться зависимость от нескольких препаратов или токсических веществ. Наиболее часто встречается зависимость от этилового спирта, амфетамина, барбитуратов, седативных средств, некоторых соединений Canabis sativa (марихуана), кокаина, галлюциногенов (ЛСД, мескалин, псилоцибин), опиатов (морфий, кодеин), синтетических производных опиатов, некоторых органических летучих растворителей (толуол, этиловый эфир, ацетон, четыреххлористый углерод).

В случае развития патологических процессов в организме образуются продукты нарушенного метаболизма. Некоторые из них имеют токсические свойства. Это разные по химическому происхождению продукты измененного метаболизма клеток и структур организма, которые могут образовываться при различных патологических процессах и существенно влиять на их развитие. Обезвреживание таких веществ и их выведение может быть недостаточным при поражении печени, почек, нарушении обмена веществ. Избыточное накопление в организме фенольных, азотистых, аммонийных соединений, БАВ проявляется клинически и осложняет основное заболевание.