Патогенез генетически детерминированных болезней

10.08.2016
Первичным и главным звеном патогенеза генетически детерминированных болезней является мутация — стойкое скачкообразное изменение наследственного аппарата клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала.

Сходным с мутацией понятием является однонуклеотидный полиморфизм (аллельные варианты генов). В настоящее время описаны десятки аллельных вариантов определенных генов.

Различают несколько видов мутации, возникающих под влиянием мутагенов.

Соматическая мутация происходит в соматических клетках и исчезает из популяции со смертью носителя, не передаваясь в поколениях (данная мутация в этом разделе учебника не рассмотрена).

Герминативная (гаметическая) мутация возникает в половых клетках и влияет на наследственность потомства. Мутация может быть полезной (как фактор эволюции) и вредной. По этиологии различают спонтанную (вызванную неопределенными эндогенными факторами) и индуцированную (обусловленную мутагенами) мутацию.

В зависимости от степени и формы повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию.

Генная мутация — это нарушение триплетного генетического кода молекулы ДНК. В ее основе лежит нарушение специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований (точечная генная мутация среди всех генных мутаций составляет 95 %). Реже наблюдаются структурные изменения молекулы ДНК — внутригенная деления (отрыв и потеря части гена), инверсия, инсерция (вставки), транслокация, дупликация. Спонтанные мутации возникают в результате действия еще недостаточно изученных эндогенных факторов (погрешностей в работе генетического аппарата в процессе реализации генетической информации). Частота их по сравнению с индуцированными мутациями низкая. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных генов. Мутация регуляторного гена приводит к изменению количества одного или нескольких белков без изменения их структуры.

Митохондриальные гены, кодирующие в митохондриях часть рибосомальных и транспортных РНК, ферментов окислительного фосфорилирования, также могут мутировать, причем частота мутаций у них выше, чем у ядерных генов.

Хромосомная мутация — более тяжелое повреждение наследственного аппарата. Она заключается в изменении или структуры хромосом (структурная аномалия, или хромосомная аберрация, — делеция, транслокация, транспозиция, инверсия, дупликация; нить хромосомы может разорваться в одном или нескольких местах, ее сегменты могут потеряться или неправильно соединиться), или их количества (как результат — нерасхождение гомологических хромосом в гаметогенезе). Делеция приводит к потере хромосомного материала и служит причиной более угрожающих последствий, чем транслокация и инверсия. В возникновении некоторых хромосомных аберраций имеют значение не одно, а несколько первичных событий (для формирования определенных транслокаций необходимо почти одновременное возникновение двух делеций с последующим объединением разорванных частей).

Антимутационные механизмы. В организме существуют многочисленые механизмы, которые предотвращают появление мутации, восстанавливают мутантный ген, препятствуют его реализации или компенсируют вызванные им нарушения.

На молекулярном уровне компенсаторная реакция заключается в инактивации эндогенных мутагенов (например, активных форм кислорода) с помощью естественных антиоксидантных систем.

Генетическому аппарату свойственна определенная надежность. He каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к ошибке в случае ее редупликации. Двойной характер спирали ДНК — один из факторов этой надежности, поскольку в случае одноцепочечного повреждения молекулы ДНК восстановление происходит по матрице другой цепи. Кроме того, в клетке существует система ферментов репарации поврежденной ДНК (см. рис. 3), которые распознают дефект, вырезают этот фрагмент (с помощью эндонуклеазы), расщепляют его (под действием экзонуклеазы), синтезируют нормальный фрагмент (используя полимеразу) и вшивают его (с помощью литазы). Этот защитный механизм восстанавливает около 95 % спонтанных мутаций.

Поскольку кодирующие последовательности ДНК составляют не более 10 % генома (считается, что даже 2—5 %), а основная часть ДНК не несет информации об аминокислотной последовательности белков и не кодирует структуры рибосомальных и других типов РНК, мутации в этих частях генома, очевидно, являются ” нейтральными”.

Такие грубые нарушения генетического аппарата, как хромосомные аберрации, не репарируются, т. е. морфологически не восстанавливаются. Однако иногда их существование каким-то образом компенсируется. Например, сбалансированными иногда бывают хромосомные транслокации, возможно потому, что набор генетического материала все-таки полный (а не дефицитный).

В отличие от мутантных соматических клеток, против которых существуют иммунные механизмы защиты (элиминация аномальных белков с помощью антител, а мутантных клеток — посредством цитолиза и фагоцитоза), мутантные половые клетки не подпадают под действие этих защитных механизмов. Однако если они выживают, то часто теряют способность к оплодотворению. Кроме того, с возрастом репродуктивная функция человека ослабляется, половые клетки реже оплодотворяются и немало хромосомных аберраций в половых клетках, частота которых с возрастом увеличивается, остаются без последствий.

Следующие защитные механизмы реализуются уже у потомков, получивших мутацию в наследство.

Существуют генетические механизмы компенсации. Так, если мутантный ген в половой клетке — рецессивный, то у потомков в гетерозиготе при наличии нормального аллельного гена мутация фенотипически не проявляется (нормальный ген доминирует над патологическим аллелем). Иногда гетерозиготы даже получают селективное преимущество (носители гена серповидности эритроцитов устойчивы к малярии). Если мутантный ген локализован в Х-хромосоме, отвечающей у человека за многие патологические генетические признаки, большинство из которых рецессивные (например, ген гемофилии), то проявления зависят от пола носителя: женщины будут здоровыми, наличие Х-хромосомы с поврежденным геном у них будет компенсироваться другой, нормальной Х-хромосомой.

Метаболизм также имеет определенный запас прочности. He каждое нарушение первичной структуры белковых молекул приводит к нарушению их конформации, так как они пластичны (немало мутаций генов гемоглобина совсем не имеют вредных последствий). Функция белка может сохраняться и в случае снижения его концентрации (иногда достаточно 50 % активности фермента). Многие функции в организме обеспечиваются различными метаболическими путями, поэтому при повреждении одного из них компенсация может происходить за счет других.

На уровне целостного организма существуют такие приспособительные феномены, как пенетрантность (вероятность фенотипического проявления гена) и экспрессивность (степень клинического проявления) гена. Они зависят и от генетических факторов, и от факторов окружающей среды. Пенетрантность никогда не бывает 100 %. Даже доминантным признакам свойственна неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Иногда экспрессия определяется уровнем половых гормонов (например, реализация генов, ответственных за облысение, зависит от уровня андрогенов, поэтому она ограничена у женщин). Продолжается дискуссия относительно выделения класса так называемых динамических мутаций, которым свойственна вариабельная пенетрантность в сочетании с неполным доминированием. Для некоторых болезней, вызванных именно такими мутациями, характерно нарастание степени тяжести в поколениях (например, синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническая дистрофия, нейродегенеративные болезни, хорея Гентингтона).

Популяция не поддерживает носителей вредных мутаций. He выживают или не дают потомства большинство носителей хромосомных аберраций и вредных доминантных генов (естественный отбор). Этому способствует и традиция ограничения браков среди кровных родственников.

Дальнейшие звенья патогенеза зависят от вида мутации — генная она или хромосомная. На этом основании различают две группы болезней — молекулярно-генетические (собственно наследственные) и хромосомные.