Молекулярно-генетические (наследственные) болезни

10.08.2016
Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной касается небольшой части генетического материала, то ее носитель чаще всего сохраняет репродуктивную функцию. Поэтому молекулярно-генетические болезни могут передаваться в поколениях и являются наследственными.

Наследственная болезнь — это болезнь, обусловленная мутацией (чаще генной) в половой клетке, которая может передаваться в поколениях.

Термины, означающие такую патологию, обычно имеют окончания -патия. ферментопатия, гемоглобинопатия, мембранопатия, тромбоцитопатия и т. п.

У носителя, получившего генную мутацию в наследство, развивается цепь молекулярных, клеточных и системных нарушений, которые представляют патогенез наследственной болезни.

Нарушения на молекулярном (биохимическом) уровне. Мутация структурного гена приводит к нарушению структуры белковой молекулы, т. е. последовательности аминокислот в полипептидных цепях белка без изменения его количества. Мутация регуляторного гена служит причиной изменений количества белка без изменения его структуры.

Биохимические последствия мутации зависят от функции того белка, синтез которого нарушен.

Если это ферментопатия (энзимопатия), то нарушение активности даже одного фермента может клинически проявиться слабоумием, болезнями системы крови, эндокринной и других систем. Ферментопатии лежат в основе многих болезней, но для их диагностики всегда необходимо биохимическое подтверждение. Так, если синтез фермента полностью отсутствует, то с помощью иммунологических методов этот белок (фермент) не обнаруживают. Может нарушаться скорость синтеза фермента, и тогда уменьшится его количество. Поскольку синтез белковой молекулы преимущественно кодируется не одним, а несколькими генами, то нарушение структуры определенного фермента чаще детерминировано мутацией различных генов.

Результатом нарушения структуры молекулы фермента могут быть снижение ее стабильности, протеолиз и разрушение измененного мутацией фермента.

Каталитическая активность фермента может быть пониженной или отсутствовать даже при нормальном его количестве. Это бывает результатом отсутствия активаторов или избытка ингибиторов фермента, отсутствия рецепторов к нему, нарушения топографии распределения фермента в клетке, структуры его каталитического центра. В последнем случае, если поврежден участок фермента, предназначенный для его взаимодействия с другими молекулами, то нарушается узнавание фермента или его сродство к субстрату.

У гомозиготного носителя мутантного рецессивного гена активность фермента резко снижена, иногда полностью отсутствует, у гетерозиготного — активность снижается в меньшей степени. В последнем случае ферментопатия определяется только во время нагрузки пищевыми, производственными факторами, факторами окружающей среды или лекарственными средствами и проявляется как наследственная склонность к болезни (см. ниже).

Также возможно повышение активности фермента (в случае угнетения ингибиции), и тогда может происходить неконтролируемый синтез конечных продуктов (например, при подагре).

Кроме зависимости клинических проявлений энзимопатии от снижения или повышения активности фермента важное значение имеет принадлежность энзимопатии к метаболическим путям: анаболизму или катаболизму.

В случае повышения активности ферментов анаболизма стимулируется синтез конечных продуктов. И наоборот, при блокировании анаболических путей нарушается белоксинтетический процесс, что обусловливает дефицит конечного продукта и накопление субстрата-предшественника (так, дефицит гликогенсинтетазы в печени вызывает снижение уровня гликогена в печени и накопление глюкозы в крови).

При дефиците ферментов катаболизма исходный субстрат накапливается, что служит причиной развития так называемых болезней накопления. К ним относятся гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, мукополисахаридоз, муковисцидоз. Например, при дефиците в печени фосфорилазы развивается болезнь Гирке (гликогеноз), которая проявляется увеличением размеров печени и содержания в ней гликогена. К этой же категории болезней относится накопление металлосодержащих соединений в результате нарушения их транспорта с помощью белковых переносчиков (например, отложение гемосидерина в тканях).

Если принять во внимание, что в организме человека содержится около 10 тыс. ферментов, то 200 ферментопатий, которые уже описаны, составляют всего 2 %. Это означает, что наши знания о наследственных нарушениях метаболизма недостаточны. Лучше изучены дефекты катаболических путей, чем анаболических. Возможно, дефицит ферментов основных анаболических путей обусловливает преждевременную смерть.

Патогенетической основой “митохондриальных” болезней являются нарушения в системе окислительного фосфорилирования.

К актуальным аспектам указанной проблемы относятся нарушения ферментной системы репарации поврежденной ДНК, обусловливающие чувствительность организма к мутагенам. Доказано, что патология именно этой ферментной системы — важное звено патогенеза злокачественного роста и преждевременного старения. К данной патологии относится синдром спонтанной хромосомной нестабильности, который проявляется грубыми хромосомными аберрациями и хорошо изучен в препаратах метафазных пластинок культуры лимфоцитов пациентов. И хотя эти нарушения регистрируются при изучении культуры клеток пациента в случае их фитогемагглютининовой стимуляции in vitro, считается, что неустойчивость хромосом наблюдается in vivo. Такой больной более склонен к раку.

В контексте рассматриваемой темы следует отметить, что метаболизм большинства чужеродных веществ, поступающих в организм (продуктов питания, лекарственных препаратов и т. д.), находится под генетическим контролем активности ферментов. Расщепление и преобразование этих веществ в организме может быть аномальным с образованием токсических промежуточных продуктов (такая непереносимость веществ иногда ошибочно рассматривается как аллергия, но в основе лежат не иммунные механизмы, а ферментопатии). Данную группу нарушений изучает экогенетика. Особенно это актуально в отношении лекарственных препаратов, период полураспада которых в организме также определяется генетическими факторами и у 2,5 % населения он втрое меньше среднего значения. Период полураспада настолько индивидуален, что в ответ на одинаковую дозу лекарственного препарата у одних пациентов терапевтический эффект может не проявляться, у других лиц возникают побочные действия и развиваются токсические осложнения (фенацетин вызывает метгемоглобинемию, каптоприл — агранулоцитоз). Все эти проблемы определили возникновение отдельного научного направления — фармакогенетики.

Гемоглобинопатия — результат мутации гена, ответственного за синтез гемоглобина, коагулопатия — генетически детерминированный дефицит факторов гемостаза, иммунодефициты — генетически детерминированные нарушения иммунного ответа, мембранопатия — генетический дефект белковых молекул клеточных мембран (например, моногенная гиперхолестеринемия, возникающая вследствие нарушения работы рецепторов липопротеидов с низкой плотностью; муковисцидоз, при котором нарушено образование трансмембранного регулятора хлорных каналов, регулирующих транспорт ионов хлора через апикальные мембраны эпителиальных клеток).

Витаминзависимые наследственные болезни — генетически обусловленные нарушения обмена того или иного витамина. Так, в случае нарушения обмена тиамина, пиридоксина, цианокобаламина (витамин B12), биотина (витамин Н), фолиевой кислоты (витамин B9) возникают нарушения функций нервной системы, при дефиците кальциферолов (витамин D) — костной ткани; недостаток филохинонов (витамины группы К), цианокобаламина приводит к патологии крови; при авитаминозах А и E возникают мембранопатии.

Возможен генетически детерминированный дефицит транспортных белков (при дефиците трансферрина — переносчика железа — развивается железодефицитная анемия), а также молекул пептидных гормонов (например, гипотиреоз как результат недостаточного синтеза гормонов щитовидной железы).

Нарушения на клеточном уровне при наследственных болезнях проявляются изменением формы и функций клетки. Примером могут быть серпо-, сферо- и мишеневидные эритроциты, которые образуются при наследственной анемии. Тромбоцитопатия — это нарушение функции тромбоцитов без изменения их количества. Описаны наследственные дефекты различных частей клеток и органелл — мембран (дефицит спектрина в мембране эритроцитов вызывает нарушение ее эластичности и преобразование эритроцитов в микросфероциты при микросфероцитарной гемолитической анемии), специфических гранул (у нейтрофилов), внутриклеточных мессенджеров (при псевдогипопаратиреозе), рецепторов (рецепторные болезни, например, моногенная гиперхолестеринемия, возникающая вследствие патологии рецепторов эндотелия сосудов для липопротеидов низкой плотности, в результате чего нарушается клеточный эндоцитоз и не достигается нормальная скорость выведения холестерина из крови).

Нарушения на уровне всего организма (т. е. фенотипические проявления мутации) зависят от характера метаболических нарушений, а также типа клеток, структура и функция которых нарушены.

Грубые генетические аномалии настолько сильно изменяют фенотип, что репродуктивная способность носителей генетической аномалии снижается или исчезает. Гибель носителя может произойти внутриутробно (что приведет к непроизвольному выкидышу), а гибель зигот до наступления их имплантации чаще всего происходит незаметно. Большинство эмбрионов с трисомиями по 13-й и 18-й парам хромосом гибнут на ранних стадиях развития. Если же мутация совместима с постнатальным существованием, развиваются болезни как у носителя генетической аномалии, так и у его потомства при сохранении репродуктивной функции.

На популяционном уровне мутантные гены накапливаются (генетический груз популяции), если больные с наследственными болезнями выживают и воссоздают потомство. Это касается в основном молекулярно-генных скелетных и стоматологических аномалий, а также умственной отсталости. Считается, что почти каждый человек является гетерозиготным по нескольким генам, летальным в гомозиготном состоянии гена. В популяции возникают новые вредные мутации под влиянием ионизирующего излучения, других мутагенных факторов окружающей среды. Теоретически существует критический уровень генетического груза как механизм вырождения популяции. Большую роль в накоплении мутантных генов играет кровное родство родителей (у них повышена вероятность наличия одинаковых рецессивных патологических генов в гетерозиготном состоянии). Некоторые наследственные болезни описаны только в популяциях небольшого размера (изолятах).

Развитие наследственных болезней зависит от типа наследования, т. е. имеет значение, какой вид гена (доминантный или рецессивный) подвергся мутации, есть ли мутация 23-й пары (половых) хромосом, одним или группой генов детерминирована патология.
Молекулярно-генетические (наследственные) болезни

Болезни с доминантным типом наследования. Мутация доминантных генов проявляется как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии. Выживают и наследуют патологию носители тех доминантных мутантных генов, которые существенно не нарушают жизнеспособность, не препятствуют размножению, а следовательно, мало подпадают под естественный отбор. Доминантные генные мутации приводят к хорошо известным фенотипам. Это чаще всего скелетные аномалии: многопалость (рис. 4), короткопалость, сращение или искривление пальцев, аномалии зубов (например, отсутствие боковых резцов), а также дальнозоркость, близорукость, астигматизм, отосклероз, ахондроплазия (карликовый рост и непропорциональное строение тела).

По аутосомно-доминантному типу наследуются врожденная катаракта, поликистоз почки, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона (дегенеративные изменения нервных клеток в базальных ганглиях), множественный полипоз толстой кишки (имеет тенденцию к малигнизации), нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Большинство этих тяжелых болезней является результатом мутации de novo у родителей, у которых данная патология отсутствует. Моногенные болезни с частичным (неполным) доминированием определяются у гомо- и гетерозигот, но наиболее тяжело протекают у гомозигот.

Болезни с рецессивным типом наследования. Если мутантный ген является рецессивным, то болезнь развивается только в гомозиготном состоянии гена, т. е. в том случае, если ребенок получает патологический ген от обоих родителей, которые, будучи гетерозиготными носителями признака, остаются здоровыми. Так наследуются ферментопатии. К этой же группе болезней относятся врожденная глухонемота, пигментный ретинит, микроцефалия.

Болезни, сцепленные с половой хромосомой. Развитие заболевания у носителей мутантных генов в X- или Y-хромосоме зависит от пола пациента. Мутация в Y-хромосоме передается по мужской линии независимо от того, доминантный ген или рецессивный. Если мутация состоялась в гене, локализованном в Х-хромосоме, то имеет значение, доминантный он или рецессивный. Если он доминантный (например, ген гипофосфатемического рахита, который не поддается лечению витамином D2), то проявляется патологией как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии гена. Если он рецессивный (при гемофилии А, дальтонизме, юношеской глаукоме, гемералопии — отсутствии сумеречного зрения), то заболеть могут только мужчины, так как имеют одну Х-хромосому. Поскольку женщины являются носителями двух Х-хромосом, то при гетерозиготном состоянии мутантного гена они остаются здоровыми и вместе с тем передают этот ген детям мужского пола (женщины могут заболеть только в случае гомозиготного состояния мутантного гена, что бывает редко).

Митохондриальные” болезни, связанные с мутацией митохондриальной ДНК, встречаются только у женщин, хотя данная патология не имеет отношения к ядерным Х-хромосомам. Дело в том, что зигота получает митохондрии от яйцеклетки. Это и определяет материнский тип наследования.

Болезни с полигенным типом наследования. Поскольку большинство признаков в организме детерминированы не одним, а несколькими генами, среди которых могут быть доминантные и рецессивные, аутосомные и сцепленные с полом, то это обусловливает развитие болезней с полигенным типом наследования. Для некоторых болезней такие гены точно определены (так, развитие подагры детерминируется двумя генами, расположенными в Х-хромосоме; склонность к алкоголизму детерминирована генами фермента алкогольдегидрогеназы и опиоидов).

Наследование наиболее распространенных неинфекционных болезней (артериальной гипертензии, бронхиальной астмы, пептической язвы желудка, ожирения, сахарного диабета, атеросклероза, аллергических и онкологических болезней), общемедицинское и социальное значение которых является очень важным, не может быть объяснено законами Менделя. С одной стороны, участие генетических факторов в патогенезе этих болезней определяется статистически (заболеваемость в семье или у близнецов превышает таковую в популяции), с другой — нельзя установить ни классический тип наследования, ни хромосомную аномалию, хотя есть определенные достижения молекулярной генетики в расшифровке генетических механизмов многих из них. Для объяснения данной категории болезни предложена концепция полигенно-аддитивного наследования с пороговым эффектом. Патогенез этих болезней также объясняют с помощью феномена аллельных полиморфизмов генов. При таких болезнях показатели гомеостаза обусловлены не только генетическими факторами, но и факторами окружающей среды, причем существует порог, при котором гомеостаз легко нарушается. Пороговым является определенный лимитирующий фактор окружающей среды (солевая или сахарная нагрузка, гипоксия), адаптация к которому контролируется определенной группой генов. Эти болезни получили дополнительное название многофакториальных (мультифакториальных). Для них характерны выраженный полиморфизм симптомов, большое разнообразие клинических форм и индивидуальных проявлений, значительная распространенность в популяции, независимо от географических, этнических и социальных факторов, разный возраст больных. Клиническое течение может быть явным или скрытым, уровень пенетрантности — относительно низким. Терапевтические успехи современной медицины способствуют выживанию таких больных.