Изменения в организме при старении

10.08.2016
Изменения, сопровождающие старение, могут быть определены на разных уровнях биологической организации: целого организма, отдельных его систем, их составных элементов, клеток и молекул. Общим для этих изменений является увеличение их вариабельности с возрастом, разновременность возникновения у разных особей в различных физиологических системах и клетках — гетерохронность и гетеротопностъ старения. Эту вариабельность признаков старения наблюдают даже у высокоинбредных, генетически однородных животных, которых содержат в однотипных условиях, когда отличия в жизненном опыте и генетических свойствах сведены к минимуму.

На уровне целого организма кроме характерного внешнего вида возрастные изменения проявляются снижением способности выдерживать нагрузку, например, выполнять физическую работу. В экспериментах на крысах было установлено, что выживаемость животных при длительном содержании в условиях пониженной температуры воздуха, способность выполнять работу при повышенной температуре воздуха, выживаемость после потери крови с возрастом линейно снижаются. Количество животных, выживающих при стандартной нагрузке, с возрастом уменьшается; снижается также интенсивность нагрузки, которая является причиной смерти животных. После достижения определенного возраста способность к адаптации резко снижается и организм неизбежно гибнет. Это обусловлено критическим уровнем нарушения контроля гомеостаза.

Изменения систем и органов. Снижение приспособляемости организма при старении обусловлено нарушениями функционирования отдельных систем. Функция большинства из них линейно угнетается с возрастом, хотя иногда это может быть выявлено лишь во время нагрузки, например, способность поддерживать постоянную температуру тела, уровень глюкозы или pH крови.

В нервной системе уменьшается количество нервных клеток и увеличивается количество глиальных элементов в некоторых слоях коры большого мозга при неизменности этих элементов в других участках мозга; в теле нейронов накапливается особое пигментное вещество — липофусцин. Изменяются функциональные свойства нейронов: уменьшается скорость проведения импульса, ослабляется синтез медиаторов в нервном окончании и снижается рефлекторная деятельность. Нарушаются также сложные функции психической деятельности: ослабляется память, снижаются творческая активность и способность к обучению, изменяется поведение. Вместе с тем некоторые так называемые выкристаллизированные способности, такие как словарный запас, здравый смысл, общий объем знаний, с возрастом сравнительно мало изменяются.

Биологическая роль возрастных изменений в различных структурах мозга неодинакова. Особое значение для организма имеет старение тех его отделов, которые посредством функционирования автономной (вегетативной) нервной и эндокринной систем обеспечивают регуляцию деятельности разных органов и постоянство внутренней среды организма. Вследствие этого большое внимание уделяют гипоталамусу, возрастные изменения которого, по мнению многих исследователей, лежат в основе нарушений в других системах, прежде всего в эндокринной.

Функция эндокринной системы при старении существенным образом изменяется. Это проявляется изменением как уровня отдельных гормонов, так и чувствительности органов-мишеней к их регуляторному влиянию. Также нарушается взаимодействие эндокринных желез, что обусловливает сложную перестройку работы системы в целом. Больше всего ослабляется функция половых желез. В свое время этот факт способствовал осуществлению попыток “омоложения” посредством пересадки половых желез (Ш. Броун-Секар, CA. Воронов), что, однако, не дало ожидаемых результатов. При старении кроме ослабления репродуктивной функции снижается продукция половых гормонов и повышается порог чувствительности гипоталамуса к их тормозящему влиянию, вследствие чего значительно повышается уровень гонадотропных гормонов гипофиза.

Нарушаются взаимосвязи в гипофизарно-надпочечниковой системе, ослабляется ответ надпочечников на тропные гормоны гипофиза, равно как и ответ гипофиза на уровень глюкокортикоидов в крови, снижается выработка 17-кетостероидов, изменяется качество и уменьшается количество рецепторов к глюкокортикоидам на клетках-мишенях (лимфоцитах, гепатоцитах и др.). Очевидно, именно этим в значительной мере можно объяснить снижение резистентности организма к стрессам.

Ухудшается тиреоидная регуляция процессов обмена вследствие угнетения тиреотропной функции гипофиза, ослабления деятельности щитовидной железы и снижения реакционной способности тканей. В этом, возможно, могут принимать участие также неизвестные тормозящие вещества, продуцируемые стареющим гипофизом.

При старении нарушается обеспечение организма инсулином в результате ограничения функциональных возможностей поджелудочной железы; снижение уровня инсулина в крови и ослабление реакции на него тканей могут вызвать нарушение регуляции углеводного и липидного обмена.

Значительным возрастным изменениям подвергается вилочковая железа (тимус): уменьшаются (начиная с периода полового созревания) ее размеры, снижается функциональная активность. При этом наблюдаются нарушения структуры железы: уменьшается количество лимфоцитов (особенно в корковом веществе), изменяются количество и характер эпителиоретикулоцитов, исчезают тельца тимуса (тельца Гассалля). Такие процессы существенно влияют на функцию иммунной системы.

Изменения иммунной системы при старении можно охарактеризовать признаками, которые объединены в три основные группы: снижение реактивности на чужеродные антигены (иммунная недостаточность), повышение частоты и степени иммунных реакции против антигенов собственного организма (аутоиммунность), склонность к развитию лимфопролиферативных болезней (рис. 10).
Изменения в организме при старении

При этом изменяется спектр цитокинов, выделяемых клетками иммунной системы, с возникновением так называемого проинфламаторного цитокинового профиля, который обусловливает склонность старческого организма к определенным хроническим воспалительным процессам. Такие изменения происходят на фоне незначительных отклонений количества основных классов лимфоцитов, плазмоцитов и при повышении концентрации иммуноглобулинов в крови. Они, очевидно, обусловлены регуляторными нарушениями в иммунной системе, приводят к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма и тесно связаны с патологией, возникающей у лиц пожилого и старческого возраста. На самом деле такие характерные для старения патологические процессы, как повышенная чувствительность к инфекциям, склонность к образованию злокачественных опухолей, старческий амилоидоз, болезни сосудов, в том числе и атеросклеротической этиологии, некоторые дегенеративные заболевания головного мозга, опорно-двигательного аппарата, нарушение функций поджелудочной и щитовидной желез, некоторые виды В12-дефицитной анемии в большей или меньшей степени связаны с возрастными изменениями иммунитета.

Особое место в этом ряду изменений занимают активация хронической вирусной инфекции, расторможение генома вирусов, интегрированного в геном организма человека. С одной стороны, это способствует течению инфекционного процесса по типу медленных инфекций, с чем связывают некоторые виды старческой патологии мозга, аутоиммунные процессы, с другой — может приводить к опухолевой трансформации клеток. Защитные реакции существенным образом ослабляются также вследствие нарушения механизмов детоксикации в системе микросомального окисления, снижения активности и способности к индукции ферментов системы цитохрома P450, преимущественно печени. Это обусловливает повышенную уязвимость старческого организма по отношению к токсическим и лекарственным веществам.

В процессе старения значительные изменения развиваются в соединительной ткани. Этим изменениям в свое время большое значение придавал А.А. Богомолец, считая, что возраст человека определяется состоянием его соединительной ткани. При этом изменяются клеточный состав и зависимое от него соотношение основных структурных макромолекул межклеточного матрикса. Увеличивается объем соединительной ткани в различных органах (печени, сердце, почках), уменьшается содержание структурных гликопротеидов и протеогликанов, количество эластических волокон на фоне повышения уровня коллагена. Этот “старческий” коллаген плохо растворяется, его молекула стабилизирована внутри- и межмолекулярными связями-сшивками, что вызывает ухудшение механических свойств соединительной ткани, склероз органов. Оказывая трофическое и регулирующее влияние на функцию специализированных клеток, соединительнотканная строма органа может влиять на его работу. С нарушением состояния соединительной ткани связаны возрастные изменения сосудов и опорно-двигательного аппарата. Нарушаются структура и минерализация костной ткани, суставных и межпозвоночных хрящей, обусловливая уменьшение прочности скелета, его деформацию, что в значительной мере определяет характерную старческую осанку и склонность к переломам костей.

В процессе старения снижаются также репаративные функции соединительной ткани. Известно, что заживление ран, рост костей после перелома и другие восстановительные процессы в старческом возрасте протекают медленнее, чем в молодом.

Закономерные возрастные изменения возникают и в системе кровообращения. Они касаются структуры и функций как сердца, так и сосудов. Уменьшаются минутный объем сердца (MOC) и сила сокращения желудочков (приблизительно на 1 % в год), возрастает общее периферическое сопротивление (на 1,7 % в год). Снижается плотность капилляров в тканях в результате утолщения базальной мембраны их стенки, особенно в легких, уменьшается способность к диффузии веществ из крови в ткани и в обратном направлении. Все это ухудшает перфузию тканей кровью, обеспечение их кислородом. Повышается артериальное давление. Сердце хуже компенсирует повышенную нагрузку, его способность к гипертрофии снижена. Сосуды становятся менее эластичными, в них развиваются склерозирующие процессы. Возрастает частота поражения сосудов атеросклерозом. С возрастом нарушается также нервно-гуморальная регуляция функции сердца и сосудов, что может легко привести к нарушению сосудистого тонуса (артериальная гипертензия), деятельности сердца.

Наблюдается ослабление функций других систем: ухудшается регенераторная способность кроветворных органов, снижается функция почек и суживаются границы их адаптации и компенсации при нарушениях водно-электролитного баланса, снижаются секреторная активность пищеварительных желез, сила мышц, нарушается функция анализаторов.

Однако процесс старения — это не только ослабление всех функций организма, поскольку одновременно в определенных пределах происходит приспособление к новым условиям. Следовательно, вышеупомянутые процессы не являются простым отображением регрессивных изменений, а представляют сложный комплекс внутренне противоречивых признаков нарушения функций и их компенсации.

Изменения клеток. Организм человека, равно как и других позвоночных, состоит из клеток, имеющих разные способность к делению и продолжительность жизни. Одни из них относятся к митотическим клеткам, которые постоянно или периодически делятся. К этим клеткам можно причислить стволовые клетки костного мозга, сперматогонии, базальные клетки эпителия, примитивные клетки крипт кишечника, а также дифференцирующиеся клетки, такие как эритробласты, миелобласты, сперматоциты. Второй вид клеток представлен зрелыми высокоспециализированными клетками, которые в норме не делятся или делятся редко, но в определенных условиях способны к быстрому делению. Это обратимо постмитотические клетки, к которым относятся фиброциты, хондроциты, остеоциты, клетки эндотелия, печени, почек и других органов. И наконец, третий вид клеток — необратимо постмитотические высокодифференцированные клетки, не способные делиться ни при каких условиях. Их можно разделить на клетки с коротким (эритроциты, гранулоциты, эпителиальные клетки, сперматозоиды) и длительным (клетки нервной и мышечной тканей, ооциты) периодом жизни.

Старение митотических клеток может проявляться уменьшением их количества и снижением способности к делению. Действительно, установлено умеренное уменьшение количества стволовых клеток костного мозга и крипт кишечника с возрастом. Нарушается также процесс деления: удлиняется митотический цикл, изменяется динамика роста популяции этих клеток. Кроме того, затрудняются вступление их в митотический цикл (блокада G0/G1) и переход от пресинтетической фазы к синтезу ДНК (блокада G1/S), замедляются синтез ДНК и переход к митозу (блокада G2/M).

Интересно, что перенос стволовых клеток старого животного молодому реципиенту в некоторых случаях способствует исчезновению признаков старения и продукции нормальных постмитотических клеток. И наоборот, трансплантация стволовых клеток молодого организма старому реципиенту вызывает их быстрое старение, что свидетельствует о роли среды, окружающей клетку. В частности доказано, что плазма и сыворотка крови, взятые у старых животных, тормозят пролиферацию клеток в культуре.

Еще один феномен, сопровождающий старение делящихся клеток, заключается в нарушении регуляторных влияний на уровне клеточной популяции. Количественный состав клеток определенного типа поддерживается на постоянном уровне двумя противоположно направленными группами веществ: стимулирующими (митогены, факторы роста) и тормозящими, в том числе и вырабатываемыми размножающимися клетками (кейлоны). В процессе старения не только снижается интенсивность образования как первых, так и вторых веществ, но и значительно уменьшается количество рецепторов, снижается чувствительность делящихся клеток вследствие нарушения передачи сигнала внутри клетки вторичными мессенджерами. Это сопровождается ухудшением контроля размножения клеток, в связи с чем одновременно со снижением скорости пролиферации нередко можно наблюдать склонность к некоординированному чрезмерному размножению клеток. Возможно, данное явление лежит в основе склонности старческого организма к возникновению опухолей, в частности и вследствие нарушения регуляции апоптоза.

Интересные результаты получены при длительном изучении размножения клеток в культуре (Хейфлик). Если фибробласты новорожденного, помещенные в культуральную среду, по мере роста клеточного слоя переносить в новые чашки, то они после почти 50 удвоений клеточной массы неизбежно гибнут. В случае культивирования фибробластов, взятых у лиц разного возраста, было установлено, что количество удвоений, которое они могут дать в культуре, уменьшается с увеличением возраста донора клеток. Это дало возможность прийти к выводу, что в ядре каждой клетки заложен механизм старения, ограничивающий количество делений клеток (лимит Хейфлика), однако он может быть утрачен при трансформации клеток в опухолевые. Феномен лимита смогли объяснить, когда открыли явление укорочения теломеров в хромосомах клетки во время каждого ее деления.

Старение обратимо постмитотических клеток изучено намного меньше. Известно, что в ответ на повреждение (ранение, резекция части печени) или увеличение нагрузки (односторонняя нефрэктомия) их способность к пролиферации в процессе старения снижается. При этом пропорционально возрасту удлиняется время между поступлением стимулирующего сигнала и началом клеточной пролиферации (лаг-период). Изменяется также функция обратимо постмитотических клеток, о чем свидетельствует изменение функций тех органов, в состав которых они входят. И поскольку функция органа — это результат взаимодействия многих типов клеток, входящих в его состав (в частности стромы и паренхимы), а также влияния нервной и гуморальной регуляции, однозначная трактовка выявленных изменений нередко затруднена.

В необратимо постмитотических клетках с коротким периодом жизни старением часто называют их дифференцировку и дальнейшие изменения, обусловливающие гибель клеток. Такое старение, очевидно, происходит многократно на протяжении жизни организма и наблюдается как в молодом, так и в любом другом возрасте, и его нужно отличать от изменений в старческом организме. При этом незначительные изменения обнаруживают и в эритроцитах; снижается фагоцитарная и бактерицидная активность нейтрофильных гранулоцитов; уменьшается способность к оплодотворению и повышается частота хромосомных аберраций в сперматозоидах.

Необратимо постмитотические клетки с длительным периодом жизни могут оказаться очень важным элементом в механизме старения: они сохраняются на протяжении всей жизни организма, и старение в значительной мере может быть обусловлено возрастными изменениями именно этих клеток. Поскольку в постнатальный период они не делятся и мало способны к замещению, то даже случайная их гибель обусловливает необратимую потерю функционирующих единиц. Такая потеря клеток определяется в коре лобной части головного мозга (пирамидные клетки) и в мозжечке (грушевидные нейроны; клетки Пуркинье), в миокарде и скелетной мышечной ткани. Другие клетки вынуждены нести повышенную нагрузку, вследствие чего в этих органах кроме атрофических можно выявить гипертрофические клетки. Стареющие клетки хуже отвечают на нагрузку, у них более длительный латентный период, более длительный и менее совершенный период восстановления.

Для клеток старых животных характерны морфологические и функциональные изменения: изменения структуры ядра, увеличение размеров и нарушение строения митохондрий, уменьшение количества рибосом (аппарата, где синтезируется белок), увеличение количества и размеров лизосом, утолщение плазматической мембраны.

Очень часто в клетках накапливаются вакуоли с непереваренными остатками мембран клеточных органоидов, а также липофусцин. Снижается энергетический обмен, уменьшается внутриклеточное содержание калия, что обусловливает снижение мембранного потенциала и связанных с ним функций возбудимости и проводимости. Изменяются чувствительность и ответ клеток на регуляторные влияния, а также взаимодействие клеток. Диапазон этих изменений в различных клетках довольно широкий.

Изменение молекул. Старение сопровождается накоплением веществ, которые в молодом возрасте образуются лишь при патологических состояниях. Так, внутриклеточно накапливается липофусцин, в клетках макрофагоцитарной системы — гемосидерин. Между клетками появляется амилоид, который можно обнаружить у всех людей старше 80 лет. Для старческого амилоидоза характерна триада: амилоидоз мозга, сердца и островков поджелудочной железы; часто присоединяется амилоидоз сосудистой стенки и гонад. Молекулы коллагена становятся более стабильными, менее растворимыми, легко подвергаются тепловому сокращению за счет увеличения количества межмолекулярных сшивок. Накапливаются лишенные специфической активности молекулы ферментов, хотя суммарная ферментативная активность изменяется неоднозначно: одновременно со снижением активности одних ферментов происходит ее повышение у других, а у некоторых ферментов она остается неизменной. Однако, вероятно, наиболее интересными и биологически значимыми могли бы быть изменения, происходящие в процессе старения в молекулах ДНК и РНК — носителях генетической информации. Тем не менее и до настоящего времени однозначные изменения в этих молекулах установить не удалось. Выявлены повышение прочности связи ДНК с гистонами и металлами, более легкая фрагментация ДНК при влиянии некоторых химических веществ, повышение частоты хромосомных аберраций, изменение синтеза некоторых видов РНК, нарушение системы ферментов, которые репарируют ДНК после повреждения. Значительно изменяется ДНК митохондрий.

В результате анализа возрастных изменений, выявленных в системах различной сложности, установлено, что основные процессы, характеризующие старение, происходят на низших уровнях организации — молекулярном и клеточном. Тем не менее возрастные изменения больше проявляются там, где необходима интегральная активность многих элементов, т. е. на уровне физиологических систем и организма в целом. При этом эффективность многих процессов в большей степени зависит от сохранности механизмов регуляции, которые способствуют поддержанию гомеостаза.