Повреждение клетки и ее гибель

10.08.2016
Изменения в работе любой органеллы или функции клетки не остаются изолированными; обычно они обусловливают ряд последовательных процессов, которые служат причиной нарушений функционирования всей клетки. Тем не менее эти изменения не ограничиваются лишь возникновением нарушений. На уровне клетки включаются механизмы ее защиты от патогенного влияния, компенсации и восстановления повреждений, приспособления к измененным условиям существования. Так, в ответ на гипоксию происходят адаптационные изменения в процессе метаболизма — переключение с окисления на гликолиз. Проникновение в клетку вирусов стимулирует выработку интерферонов и других веществ, которые тормозят размножение вирусных частичек, разрушают инородные нуклеиновые кислоты. Повышение нагрузки обусловливает гиперплазию и гипертрофию определенных органелл, гибель участка цитоплазмы сопровождается ее эндоцитозом и перевариванием или отторжением с последующей регенерацией утраченных структур. Следовательно, такие основные признаки патологического процесса, как повреждение и защита, нарушение и компенсация, могут проявляться уже на клеточном уровне. Однако если патогенное влияние превышает компенсаторные возможности поврежденной клетки или если при некоторых специфических обстоятельствах дальнейшее ее существование нецелесообразно либо угрожает целостности организма, клетка гибнет.

Различают два типа гибели клетки: 1) некроз, возникающий в результате повреждения клетки под действием физических, химических или биологических факторов, интенсивность которых превышает защитную способность клетки; 2) запрограммированная гибель клетки в виде апоптоза (от греч. aπoπτωσis — опадение листвы) или аутофагии, когда клетка гибнет активно после поступления специфического сигнала и включения предсуществующих (запрограммированных) исполняющих механизмов.

Некротическая гибель клетки возникает под влиянием внешних повреждающих факторов, которые могут специфически взаимодействовать с определенными структурами или процессами в клетке. Так, мембраны повреждаются под действием липотропных факторов, токсинов микроорганизма, змеиного яда, активированного комплемента, оксидативного стресса. Повреждение мембраны обусT

ловливает исчезновение выборочной проницаемости, потерю внутриклеточного калия, обогащение клетки натрием, кальцием, хлоридами. Это сопровождается нарушением метаболических процессов, накоплением в клетке воды (отек), увеличением ее объема, разрывом клеточной оболочки, цитолизом. Функция генетического аппарата повреждается в результате действия ионизирующего излучения, некоторых антибиотиков, аналогов нуклеиновых кислот, вирусов. Специфическому повреждению также могуг подвергаться и другие органоиды — лизосомы, митохондрии, о чем шла речь ранее. При этом наблюдается повышение интенсивности ПОЛ вследствие чрезмерного образования первичных свободных радикалов или нарушения функционирования антиоксидантных систем, активации мембранных фосфолипаз. Нарушается деятельность ионных каналов, в частности кальциевых насосов, что приводит к повышению концентрации ионов кальция в цитоплазме, изменению многих функций. Накопление ионов водорода обусловливает развитие внутриклеточного ацидоза. Нарушаются выработка энергии митохондриями и ее использование для специфических функций. Разрушение оболочки лизосом с высвобождением активированных литических ферментов приводит к аутолизу клетки. При такой “насильственной” гибели клетки в окружающую ее среду высвобождается множество БАВ (эйкозаноидов, цитокинов, кининов), которые сигнализируют об опасности в организме и активируют деятельность защитных механизмов (например, фагоцитов), обусловливая развитие воспаления.

Существует и другой механизм смерти клетки — это запрограммированная ее гибель в виде апоптоза и аутофагии. У всех клеток, имеющих ядро, есть и механизм самоубийства. В отличие от некроза при апоптозе не происходит такая активация фагоцитов и клеток иммунной системы, которая могла бы послужить причиной воспалительной реакции или иммунного ответа. Апоптоз играет важную роль в нормальной жизнедеятельности организма, принимает участие в его образовании, регулируя количественный и качественный состав клеток, удаляя нежизнеспособные или потенциально опасные клетки. Процесс апоптоза можно запустить с помощью нескольких специфических сигналов, поступающих извне в виде таких молекул, как фактор некроза опухолей (ФНО) и некоторых других цитокинов, которые соединяются со специальными рецепторами на поверхности клетки. Вынудить клетку к самоубийству могут также специализированные лимфоциты — натуральные киллеры или иммунные цитотоксические лимфоциты. Они впрыскивают в клетку-мишень гранулы с ферментами, которые начинают апоптоз.

Инициировать апоптоз внутри клетки способны факторы, содержащиеся между наружной и внутренней мембранами митохондрий, в частности цитохром С, другие факторы, которые индуцируют апоптоз и выделяются в цитоплазму после повреждения митохондрии, а также нарушение клеточного цикла, наблюдаемое при повреждении молекулы ДНК и включения системы, контролирующей клеточный цикл (например, белок р53). При этом последовательно активируется сложная ферментативная система — каспазный каскад, что в конечном итоге способствует активации ядерных эндонуклеаз, быстрой фрагментации ДНК, разрушению многих важных ферментов синтеза, активации литических ферментов, перемещению в наружный слой липидной мембраны фосфатидилсерина, обусловливая не только почти мгновенное прекращение всех процессов жизнедеятельности клетки, но и быстрое ее поглощение макрофагами с последующим перевариванием внутри этих клеток.

Одной из разновидностей запрограммированной гибели клетки является аутофагия — контролируемая деградация цитоплазматических белков, органелл и самих клеток посредством активации лизосомального аппарата. Она возникает в условиях голодания (пищевой депривации) как форма компенсации, направленная на выживание клетки и организма в целом, а также в результате действия разнообразных патогенных факторов (антибиотик рапамицин, герпесвирусы, внутриклеточные паразиты) и при реперфузии после ишемии миокарда.

Таким образом, клетка, “обреченная” на гибель, довольно быстро и эффективно удаляется из организма. Это играет важную роль при ее злокачественной трансформации или инфицировании вирусами, что в большинстве случаев предотвращает их репликацию. Запрограммированная гибель клетки — тонко отрегулированный процесс, в распоряжении которого кроме проапоптозных сигналов имеется еще и мощная антиапоптозная система, и поэтому окончательное “решение судьбы” клетки зависит от многих совокупно действующих факторов.

Активация апоптоза наблюдается после ионизирующего облучения, гипоксии, под действием продуктов жизнедеятельности бакгерий (например, суперантигенов стафилококков или ВИЧ, которые вызывают апоптоз в иммунокомпетентных клетках и тем самым обезоруживают организм) и т. п. Однако иногда апоптоз может тормозиться. Например, некоторые вирусы способны блокировать апоптоз в инфицированных клетках, обеспечивая тем самым условия для своей репликации. Инактивация проапоптозного сигнала в результате соматической мутации гена белка р53 или нерегулированная активация антиапоптозного сигнала (гена Вс1-2) наблюдается в большинстве злокачественных клеток.

Следует отметить, что длительное неиспользование какой-либо группы клеток обусловливает уменьшение их количества посредством апоптоза (“смерть вследствие пренебрежения”), и наоборот, функциональная нагрузка способствует их сохранению. Правило “употребляй, иначе потеряешь” касается многих функционирующих клеточных систем, в том числе и клеток иммунной системы и головного мозга.