Сахарный диабет 1-го типа

Этиология. Сахарный диабет 1-го типа возникает у людей в возрасте до 30 лет, преимущественно осенью или зимой, в большинстве случаев после перенесенной вирусной инфекции.

Реовирусы III типа, цитомегаловирусы, вирусы Коксаки B3 и B4, кори, краснухи, оспы, эпидемического паротита, энтеровирусы и химические диабетогены (нитрозамины, нитрозомочевина, вакор, аллоксан, мочевая кислота, стрептозотоцин, пентамидин, бычий сывороточный альбумин) способны вызвать повреждение В-клеток островков Лангерганса с дальнейшим развитием аутоиммунного процесса.

Тем не менее данная провокация аутоиммунного цитолиза возможна только в организме людей с определенными генетическими особенностями регуляции иммунного ответа. Такое явление имеет название “аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом и провоцирующим влиянием факторов окружающей среды”. К нему преимущественно склонны дети раннего возраста.

Считается, что наибольшую роль в генетической предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа играет комплекс генов ГКГС в коротком плече хромосомы 6 между локусами DR и Bf. Наличие гена DR3 повышает вероятность заболевания сахарным диабетом 1-го типа в 5 раз, DR4 — в 7 раз, а у гетерозигот DR3/DR4 онa возрастает в 14,3 раза. Сейчас уже выявлено не менее 18 локусов, с которыми связано развитие этого типа диабета.

Наличие определенных антигенов ГКГС еще не означает, что заболевание обязательно разовьется, но повышает риск его возникновения. Например, локус DQ при сцеплении с локусами DR обусловливает развитие сахарного диабета 1-го типа, если в 57-м положении β-цепи белка DQ есть серин, валин или аланин. Наличие же аспарагиновой кислоты снижает риск возникновения сахарного диабета. Таким образом, сахарный диабет 1-го типа относится к генетически детерминированным болезням.

Значение генетических факторов в этиологии данного типа сахарного диабета подтверждается наличием родственного диабета, когда заболевание регистрируется у нескольких членов семьи, иногда в 3—4 поколениях; высокой конкордантностью у однояйцевых близнецов (в 4 раза выше, чем у двуяйцевых). Очевидно, существует ряд мугантных генов, которые определяют развитие сахарного диабета. Наследование происходит полигенным путем, иногда — по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу.

Патогенез. Взаимосвязь генетических и иммунных механизмов объясняется размещением генов системы ГКГС в локусе, контролирующем иммунный ответ организма, на хромосоме 6. Очевидно, наличие определенных антигенов свидетельствует об особенностях иммунного статуса организма.

Вирусы и химические диабетогены, проникая в В-клетки островков Лангерганса, могут оказывать непосредственное токсическое влияние на них или инициировать аутоиммунную реакцию на белки этих клеток у носителей определенных антигенов ГКГС. Независимо от начального механизма деструкция В-клеток вызывает абсолютную инсулиновую недостаточность (схема 2).

Генетические особенности иммунной системы в виде повышенной хелперной акгивности и угнетенной супрессорной функции определяют механизм развития аутоиммунного повреждения В-клеток.

Если в организм проникает вирус с антигеном, подобным белкам β-эндокриноцитов, например, белок с молекулярной массой 64 кДа (глютаматдекарбоксилаза), то начинается аутоиммунный процесс при участии клеточных и гуморальных механизмов иммунитета. Макрофаги поглощают антиген и презентируют его на своей поверхности вместе с белками ГКГС II класса хелперным лимфоцитам. Кроме того, они секретируют интерлейкин-1 (HЛ-1), который стимулирует лимфоциты (Т-хелперы, Т-киллеры, натуральные киллеры (НК), В-лимфоциты). Лимфокины, особенно ФНО-α и γ-интерферон, принимают непосредственное участие в деструкции β-эндокриноцитов.

Также важное значение имеют активация системы комплемента и образование простагландинов (ПГ). В последнее время значительную роль в разрушении В-клеток уделяют оксиду азота (NO), который образуется с помощью NO-синтетаз из L-аргинина в моноцитах-макрофагах и β-эндокриноцитах, что обусловливает их деструкцию и развитие сахарного диабета 1-го типа.

Различают следующие стадии патогенеза сахарного диабета 1-го типа:

1) стадия генетической предрасположенности, которая может длиться от нескольких месяцев до десятков лет;

2) стадия провоцирующего действия — может длиться 1—2 дня;

3) стадия первичных аутоиммунных поражений В-клеток — длится от 2— 3 мес. до 3—4 лет. Разрушение В-клеток происходит главным образом по механизму гиперчувствительности замедленного типа, но дефицит инсулина еще не ощущается (должны погибнугь свыше 90 % В-клеток);

4) стадия латентного диабета. Клинические симптомы отсутствуют, но при нагрузке глюкозой определяется интолерантность к ней. По продолжительности соответствует 3-й стадии;

5) стадия явного диабета, который проявляется выраженной клинической картиной сахарного диабета: гипергликемией, глюкозурией, полиурией, полидипсией, кетонемией. Этот период имеет острое начало. Co временем возникают признаки микроангиопатии.

В основе патогенеза сахарного диабета 1-го типа лежат абсолютная инсулиновая недостаточность и нарушение паракринного взаимодействия клеток островков Лангерганса.

Островки Лангерганса при нормальных условиях на 70 % состоят из В-клеток, секретирующих инсулин, на 20 % — из А-клеток, вырабатывающих глюкагон, и на 10 % — из D-клеток, продуцирующих соматостатин. При этом глюкагон стимулирует образование и секрецию инсулина и соматостатина. Соматостатин тормозит образование и секрецию глюкагона и инсулина. Инсулин, в свою очередь, паракринно ингибирует образование и секрецию глюкагона. Следовательно, в физиологических условиях функциональная активность А-клеток тормозится двумя гормонами — инсулином и соматостатином.

При сахарном диабете 1-го типа в результате аутоиммунной гибели В-клеток доля А-клеток в островках Лангерганса увеличивается до 70—75 %, а доля D-клеток — до 20—25 %. Бигормональное торможение А-клеток нарушается, что служит причиной избыточной выработки глюкагона. Соотношение глюкагона и инсулина увеличивается, обусловливая дальнейшее нарушение обмена веществ.

Гормональные механизмы нарушения обмена веществ при сахарном диабете 1-го типа:

• в гепатоцитах, миоцитах и адипоцитах дефицит инсулина угнетает гексокиназную (глюкокиназную) реакцию, которая тормозит образование глюкозо-6-фос-фата, без чего значительно меньшее количество глюкозы попадает в эти клетки;

• указанное выше, а также то, что без инсулина не активируются ферменты гликолиза, цикла Кребса и ПФШ, приводит к дефициту АТФ;

• в печени без инсулина блокируется гликогенез и активируется гликогенолиз под влиянием глюкагона и катехоламинов;

• в гепатоцитах и нефроцитах под влиянием глюкагона, глюкокортикоидов и соматотропина активируется глюконеогенез, что повышает уровень глюкозы в крови и ускоряет распад белков;

• без инсулина нарушается транслокация ГЛЮТ-4 в мембрану мио- и липоцитов, что препятствует поглощению избытка глюкозы мышцами и жировой тканью;

• без инсулина блокируется липогенез, а под влиянием контринсулярных гормонов активируется липолиз в жировой ткани и кетогенез в печени.

Все вышеприведенные механизмы служат причинами гипергликемии, глюкозурии, кетонемии, кетонурии.

Гипергликемия является результатом усиленного образования глюкозы (гликогенолиз, глюконеогенез), сниженной способностью ее поглощения тканями вследствие нарушения транспорта углеводов в клетку (торможение активации ГЛЮТ-4 и их транслокации в клеточную мембрану), а также угнетения синтеза глюкозоб-фосфата (Г-6-Ф), а потом и использования этого метаболита обмена глюкозы на всех путях превращения его в клетке. Повышение активности фосфорилазы и глюкозо-6-фосфатазы в печени служит причиной усиленного образования глюкозы и сниженного — гликогена.

При сахарном диабете 1-го типа нарушается преобразование углеводов в жиры, угнетаются гликолиз и метаболические процессы в цикле Кребса.

Активация глюконеогенеза объясняется относительным преобладанием глюкокортикоидов, которые индуцируют синтез необходимых для этого ферментов.

Гипергликемия, возникающая вследствие указанных нарушений, обусловливает глюкозурию и неферментативное гликирование белков, что является важным механизмом патогенеза диабетических ангио- и нейропатий.

Нарушение водно-электролитного обмена при сахарном диабете является следствием гипергликемии и глюкозурии. Гипергликемия, превышающая почечный порог, служит причиной глюкозурии. Глюкоза как осмотически активное вещество способствует развитию осмотического диуреза и полиурии, которая обусловливает обезвоживание, что в свою очередь активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (PAAC) и задержку натрия. Гипергликемия и гипернатриемия приводят к гиперосмии, которая усиливает жажду и вызывает полидипсию.

Для нарушения жирового обмена в случае дефицита инсулина характерно замедление образования жира из углеводов и ресинтеза триглицеридов из жирных кислот в жировой ткани. Усиление липолиза и выход жирных кислот из жировой ткани связаны с относительным увеличением липолитического эффекта глюкагона, катехоламинов, соматотропина, тиреоидных гормонов. Усиливается также окисление жирных кислот в тканях. Кроме гиперлипацидемии для сахарного диабета характерны дислипопротеидемия в связи со снижением вследствие дефицита белка уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и относительным увеличением концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Жирные кислоты в большом количестве поступают в печень, которая сохраняет способность к синтезу триглицеридов при снижении продукции липопротеидов, что и создает предпосылки для жировой инфильтрации печени.

При сахарном диабете происходят усиленное образование в печени и накопление в организме кетоновых тел (ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон). Это объясняется тем, что ацетил-КоА, который в большом количестве образуется в процессе расщепления жирных кислот, не может полностью превратиться в цитрат и “сгореть” в цикле Кребса, поскольку метаболическая мощность последнего ограничена и введение в него активной уксусной кислоты нарушено. Кроме того, происходит замедление ресинтеза жирных кислот из ацетил-КоА в печени, жировой и других тканях, вызванное дефицитом никотинамидадениндинуклеогидрофосфата (НАДФН2), который возникает вследствие уменьшения скорости пентозофосфатного цикла из-за недостатка инсулина. При этом также ослаблена активность ферментов, синтезирующих жирные кислоты через малонил-Ко А. Поэтому не использованный в синтезе жирных кислот и не привлеченный в цикл Кребса ацетил-КоА является источником усиленного кетогенеза. Есть данные об участии в этом процессе глюкагона, стимулирующего фермент карнитинацетилтрансферазу, который ускоряет окисление жирных кислот до образования кетоновых тел.

Нарушение КОС у больных сахарным диабетом связано с развитием негазового метаболического ацидоза вследствие накопления кетоновых тел.

Кетоацидотическая кома — частое и опасное осложнение сахарного диабета 1-го типа. При сахарном диабете не только усиливается выработка кетоновых тел, но и нарушается их угилизация. На фоне не очень высокой гипергликемии (18— 50 ммоль/л) pH крови снижается до 7,2-6,8. Появляется запах ацетона в моче и выдыхаемом воздухе. Наблюдаются гиперосмия, артериальная гипотензия, олигурия, дыхание Куссмауля. Сопор переходит в глубокую кому.

Когда сахарный диабет сопровождается заболеваниями, приводящими к гипоксии, может развиться лактатацидемическая кома (уровень молочной кислоты — более 2 ммоль/л). Кроме угнетения сознания при этой коме наблюдаются признаки сердечно-сосудистой недостаточности (тахикардия, артериальная гипотензия); возможно развитие шока.

Лечение с использованием инсулина сопровождается риском набухания клеток головного мозга, поскольку может возникнуть гипоосмия внеклеточной жидкости в случае перехода глюкозы в клетки под влиянием инсулина. Это очень часто служит причиной смерти при диабетических кето- и лактат-ацидозах.

Нарушение белкового обмена при сахарном диабете проявляется не только угнетением анаболических процессов, но и усилением катаболизма белков с использованием дезаминированных аминокислот для образования углеводов (глюконеогенез). Замедление синтеза белка и ускорение глюконеогенеза обусловливают отрицательный азотистый баланс. В связи с нарушением белкового обмена тормозятся пластические процессы, заживление ран, образование антител. Угнетение липогенеза, активация липолиза и использование белков мышечной ткани в процессе глюконеогенеза приводят к снижению массы тела. Нарушение синтеза белков на фоне мобилизационной гиперлипемии может послужить причиной жировой инфильтрации печени.

Нарушение гормональной регуляции при сахарном диабете у беременных может привести к патологии плаценты, непроизвольным абортам. В результате нарушения проницаемости плаценты для гормонов, гипоксии возникают эмбриопатии, вызывающие тяжелые пороки развития плода.

Значительно уменьшает продолжительность жизни больных сахарным диабетом 1-го типа микроангиопатия — патология сосудов микроциркуляторного русла. Чаще всего это сосуды почек и сетчатки глаз. Микроангиопатия характеризуется склерозом, облитерацией и другими поражениями кровеносных сосудов. Ведущими факторами в генезе этих осложнений являются метаболические нарушения. Так, гипергликемия сопровождается повышением концентрации глико- и мукопротеидов, которые накапливаются в соединительной ткани, обусловливая образование гиалина и поражение сосудистой стенки.

Длительная гипергликемия вызывает гликирование белков плазмы и стенки сосудов, что нарушает их функции. Это касается и коллагена базальной мембраны сосудов. Кроме того, активируется сорбитоловый путь утилизации глюкозы с образованием осмотически активных сорбитола и фруктозы, что вызывает набухание и повреждение клеток. Активируются макрофаги, секретирующие цитоки-ны. Возможно образование иммунных комплексов.

К основным симптомам диабетической микроангиопатии относятся нефропатия с развитием хронической почечной недостаточности, которая является основной причиной преждевременной смерти больных сахарным диабетом 1-го типа, и ретинопатия, часто приводящая к слепоте.

С микроангиопатиями тесно связаны диабетические нейропатии, характеризующиеся поражением двигательных, чувствительных и вегетативных нервов, главным образом в результате повреждения шванновских клеток и демиелинизации нервных проводников. Механизмы нейропатий обусловлены микроангиопатией vasa nervorum и образованием в условиях диабетической гипергликемии токсического для шванновских клеток сорбитола.