Сахарный диабет 2-го типа

10.08.2016
Этиология и патогенез. Сахарный диабет 2-го типа — это большая группа заболеваний, различных по этиологии и патогенезу, которые характеризуются гипергликемией на фоне гиперинсулинемии. В основе сахарного диабета 2-го типа лежит резистентность к инсулину, т. е. сниженная чувствительность печени и мышц к инсулину.

Инсулинорезистентность может быть первичной и вторичной, дорецепторной, рецепторной и пострецепторной.

Вторичная инсулинорезистентность развивается вследствие первичного снижения чувствительности В- и/или А-клеток к глюкозе. При возникновении глюкозорезистентности В-клетки начинают секретировать инсулин только в том случае, если уровень глюкозы значительно превышает нормальные показатели. Если при этом (например, в случае накопления в островках Лангерганса амилина или при мутагенном нарушении чувствительности А-клеток к глюкозе и инсулину) уменьшается тормозное влияние глюкозы и/или инсулина на синтез глюкагона, уровень глюкозы остается постоянно высоким, что стимулирует гиперсекрецию инсулина.

Несмотря на отсутствие генетических маркеров в виде антигенов ГКГС, сахарный диабет 2-го типа характеризуется значительно большей наследственной предрасположенностью, чем сахарный диабет 1-го типа (схема 3). Конкордантность у монозиготных близнецов достигает 100 %, тогда как при сахарном диабете 1-го типа — лишь около 50 %. Антитела к p-эндокриноцитам и инсулину отсутствуют.
Сахарный диабет 2-го типа

Болезнь чаще возникает после 40 лет и характеризуется прогрессирующим течением и развитием у 50—70 % пациентов метаболического синдрома, который кроме инсулинорезистентности включает абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, нарушения гемостаза, гиперурикемию и микроальбуминурию. Среди больных сахарным диабетом 2-го типа 80—90 % пациентов зрелого возраста имеют избыток висцерального жира, а в пожилом возрасте ожирение встречается только в 50—60 % случаев.

Основные причины инсулино- и глюкозорезистентности:

1. Дорецепторные:

а) панкреатические:

• MODY (maturity onset diabetes of the young; диабет взрослых у молодых, 2-й подтип) связан с аутосомно-доминантным типом наследования дефекта глюкокиназы в В-клетках, что обусловливает снижение их чувствительности к глюкозе;

• снижение чувствительности В-клеток к глюкозе также может быть вызвано отсутствием или дефектом ГЛЮТ-2 на их мембране;

• накопление амилина и амилоида в островках Лангерганса снижает чувствительность В-клеток к стимулирующему влиянию глюкозы и, возможно, А-клеток — к ее тормозному влиянию;

• отсутствие D-клеток устраняет торможение А- и В-клеток;

• нечувствительность А-клеток к тормозным влияниям инсулина или глюкозы;

• нарушение структуры проинсулина и/или нарушение его протеолиза с уменьшением количества активного инсулина;

• генетические аномалии структуры инсулина, которые тормозят его связывание с рецептором на клетках-мишенях;

б) внепанкреатические:

• выработка антител к инсулину;

• активация протеиназ и ускоренный протеолиз инсулина;

• дефицит хрома, селена и ванадия.

2. Рецепторные:

• уменьшение количества инсулиновых рецепторов;

• снижение их чувствительности к инсулину.

Рецепторная инсулинорезистентность может быть связана с моногенными мутациями в инсулиновом рецепторе. Эта форма, в частности, наблюдается при инсулинорезистентном сахарном диабете, сочетающемся с пигментно-сосудистой дистрофией кожи. Рецепторная инсулинорезистентность возникает также при образовании антител, блокирующих связывание инсулина с рецептором.

Однако наиболее часто (до 85 % случаев) рецепторная инсулинорезистентность провоцируется перееданием и абдоминальным ожирением. При ожирении висцеральные адипоциты вырабатывают большое количество лептина, резистина, ИЛ-6 ФНО-α, которые блокируют тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов миоцитов и гепатоцитов. Наибольшая роль в инсулинорезистентном действии адипоцитарных цитокинов принадлежит ФНО-α.

Напротив, усиление экспрессии гена специфического белка — адипонектина — в жировых клетках с повышением его концентрации в плазме крови улучшает чувствительность тканей к инсулину, а гипоадипонектинемия ассоциируется с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией.

3. Пострецепторные:

• нарушение передачи сигнала от инсулиновых рецепторов к внутриклеточным ферментативным системам.

По-видимому, наибольшая, но до сих пор малоизученная роль в возникновении инсулинорезистентности принадлежит генетически обусловленным нарушениям передачи стимулирующих сигналов от внешней части инсулиновых рецепторов к внутриклеточным эффекторным системам. Так, избыточная экспрессия гена Rad-белка приводит к блокаде инсулиновой активации и транслокации на поверхность цитоплазматической мембраны ГЛЮТ-4, что нарушает транспорт глюкозы в мышечные и жировые клетки. Избыточный синтез α2-8Н-гликопротеина или гликопротеина UPC-1 ингибирует в скелетных мышцах тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов и соответственно блокирует эффекты инсулина. Чувствительность тканей к инсулину снижается и при мутации генов гликогенсинтетазы, β3-адренорецепторов и гормончувствительной липазы. Допускается возможность уменьшения количества ГЛЮТ-2 в печеночных клетках, что ограничивает попадание в них глюкозы.

Нарушение функции панкреатических эндокриноцитов и инсулинорезистентность, которая усиливает нагрузку на В-клетки инсулярного аппарата, приводят к тому, что относительная инсулиновая недостаточность, характерная для сахарного диабета 2-го типа, со временем переходит в абсолютную (см. схему 3).

Острым осложнением сахарного диабета 2-го типа является гипергликемическая (гиперосмолярная) кома, которая развивается у лиц пожилого возраста, не получающих необходимого лечения и ухода. Кома возникает на фоне выраженной гипергликемии (55—200 ммоль/л) и гипернатриемии. Осмолярность внеклеточной жидкости повышается до 500 мосмоль/л вследствие гипергликемии, гипернатриемии и сгущения крови в случае невозможности адекватной компенсации потерь воды при диабетической полиурии. Гиперосмолярность внеклеточной жидкости обусловливает потерю воды клетками, что нарушает их деятельность и в первую очередь нормальное функционирование нейронов головного мозга.

Митогенное влияние гиперинсулинемии на фибробласты, макрофаги и гладкомышечные клетки сосудистой стенки, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия за счет ЛПНП и ЛПОНП при снижении уровня ЛПВП и гликировании белков сосудистой стенки и плазмы крови, в том числе и апопротеинов липопротеидов, что повышает их атерогенность, а также активация агрегации тромбоцитов вызывают ускоренное развитие атеросклероза сосудов большого и среднего диаметра — макроангиопатии.

Ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, который обусловливает их ишемию и некроз, наблюдаются при любом типе сахарного диабета, но особенно тяжелые формы и фатальные последствия они приобретают при сахарном диабете 2-го типа. Очень часто такие больные умирают от инфаркта миокарда или инсульта.

Лечение. Основным принципом патогенетической терапии сахарного диабета 1-го типа является заместительная терапия посредством парентерального введения инсулина. Отсюда его название — инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД).

При сахарном диабете 2-го типа эффективны пероральные гипогликемические препараты (бигуаниды, сульфонилуретики, меглитиниды, ингибиторы α-глюкозидазы, тиазолидиндионы, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа и амилина, ингибиторы натрийзависимого глюкозного транспортера и др.), которые повышают секрецию инсулина, угнетают секрецию глюкагона, потенцируют действие собственного инсулина, снижают акгивность протеиназ, освобождают инсулин от связей с белками плазмы, тормозят реабсорбцию глюкозы в почках. Этот тип диабета, который вначале своего развития протекает как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), со временен может стать инсулинзависимым.