Нарушение обмена жиров в жировой ткани

10.08.2016
Жировая ткань характеризуется высоким уровнем метаболизма, интенсивным кровоснабжением и является своего рода энергетическим аккумулятором, способным к саморегенерации. Накопление в ней энергии в виде нейтральных жиров происходит после каждого приема пищи, а мобилизация энергии — в любое время под влиянием импульсов, высвобождающих жирные кислоты.

Роль нервной системы в регуляции жирового обмена подтверждают данные о том, что длительное эмоциональное напряжение обусловливает мобилизацию жира из жировых депо и снижение массы тела. То же наблюдается и при раздражении симпатических нервов. Десимпатизация препятствует выходу жиров из депо. Раздражение парасимпатических нервов сопровождается отложением жира.

Если на протяжении длительного времени накопление энергии превышает ее затраты, развивается ожирение.

Жировым клеткам свойственны все три пути метаболизма — гликолиз, пентозный цикл и цикл Кребса, в результате которых осуществляются синтез жирных кислот, липогенез и липолиз. На рис. 16 показана роль нервной системы и гормонов в депонировании жиров и липолизе.

Липолиз инициируется норадреналином посредством взаимодействия с β3-адренорецепторами и глюкагоном с помощью цАМФ, активирующего триглицеридную липазу. Среди гормональных факторов, которые оказывают жиромобилизующий эффект, также следует отметить соматотропин, тиротропин, трийодтиронин и тироксин. Известно, что в период усиленного роста, а также в случае гипертиреоза наступает значительное снижение массы тела. Стимулирует липолиз и выделенный из аденогипофиза β-липотропин.
Нарушение обмена жиров в жировой ткани

Глюкокортикоиды способствуют усилению мобилизации жира из жировой ткани и тормозят липогенез. Однако этот эффект может перекрываться другими: способностью вызывать гипергликемию и стимулировать секрецию инсулина, который активирует липогенез в адипоцитах и накопление гликогена в печени, что обусловливает торможение мобилизации жиров и отложение их в жировой ткани; способностью в высоких дозах задерживать жиромобилизующее и стимулирующее окисление жиров действие соматотропина. Этим можно объяснить накопление жира в жировых депо при гиперкортицизме (синдром Кушинга и болезнь Иценко—Кушинга). Кортикотропин, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, может влиять на жировой обмен в том же направлении, но, кроме того, оказывает еще и экстраадреналовое жиромобилизующее действие.

Липогенез (анаболические процессы в липоцитах) индуцируется инсулином и α2-адреномиметиками. Инсулин стимулирует синтез нейтральных жиров из глюкозы и жирных кислот, тормозит липолиз, снижает уровень глюкозы в крови, что усиливает аппетит. На рис. 17 показана роль инсулина и адреналина в метаболизме жира в липоцитах и соотношении процессов липогенеза и липолиза.
Нарушение обмена жиров в жировой ткани

Влияние гормонов на метаболизм жира в липоцитах осуществляется посредством специфических рецепторов. Дефицит инсулиновых рецепторов или снижение их чувствительности может быть причиной резистентности тканей к нему, способен индуцировать гипергликемию и компенсаторный гиперинсулинизм.

Синтез и распад триглицеридов регулируются также уровнем глюкозы в крови. Если возникает избыток глюкозы, то усиливается секреция инсулина, и часть глюкозы и НЭЖК изымается из обращения и откладывается в жировых депо; при дефиците глюкозы из депо мобилизуются жиры. Этот процесс саморегуляции является одним из звеньев сложной системы регуляции жирового обмена, который осуществляется нервной и эндокринной системами.

Ожирение

Ожирение — это избыточное отложение жира в жировой ткани. Среди взрослого населения экономически развитых стран от 30 до 60 % лиц имеют массу тела, которая на 20 % и более превышает норму. Чаще всего ожирение развивается у женщин, преимущественно после 50 лет.

Общепринятым показателем нормального или патологического отложения жира в организме является индекс массы тела (ИМТ), который оценивает соответствие массы и поверхности тела человека по разработаной еще в 1869 г. A. Ke-теле формуле: ИМТ = m/h2 кг/м2. При нормальном отложении жира ИМТ варьирует от 18,5 до 24,9 кг/м2. ИМТ, превышающий 30 кг/м2, свидетельствует о развитии ожирения. Поскольку в этой формуле поверхность тела вычисляется упрощенно по росту человека, к оценке ИМТ следует относиться с осторожностью. В частности, индекс применим только ко взрослым со средней мышечной массой.

Классификация. В зависимости от этиологии различают первичное (алиментарно-конституциональное, наследственное) и вторичное, или симптоматическое (церебральное и эндокринное) ожирение.

Согласно патогенетической классификации ожирения, учитывающей размеры и количество адипоцитов, выделяют два вида ожирения: гипертрофическое и гиперпластическое.

Гипертрофическое ожирение зависит от содержания жира в каждом адипоците, количество которых остается стабильным. Повышение массы тела при таком ожирении ограничено максимальным объемом адипоцитов.

Гиперпластическое ожирение связано с увеличением количества адипоцитов, что зависит от генетических факторов или влияний, регулирующих морфогенез жировой ткани в эмбриональный период и период раннего детства, например, гипергликемия у беременной или перекармливание ребенка в первые месяцы жизни. Новообразование адипоцитов возможно также в препубертатный и преклимактерический периоды. Гиперпластическое ожирение возникает раньше, может сопровождаться значительным избытком массы тела и более резистентно к диетотерапии.

По клиническим признакам выделяют: андроидный (абдоминальный, висцеральный, центральный, яблочный) тип ожирения, когда жир откладывается в верхней половине туловища и на животе, а также в сальнике и брыжейке (наблюдается чаще у мужчин), и гиноидный (грушевидный) — в нижней половине туловища, на бедрах (у женщин). Андроидный тип ожирения чаще осложняется атеросклерозом и сахарным диабетом 2-го типа.

Этиология. Ожирение является следствием нарушений энергетического обмена. В его возникновении играют роль внутренние и внешние факторы, которые изменяют поведение человека относительно питания. Чрезмерное употребление пищи является основным условием развития ожирения, а его причиной служит нарушение регуляции пищевого поведения.

К счастью, здоровый человек не нуждается в постоянном подсчете потребленных и израсходованных калорий. За него это делает сложная физиологическая система регуляции энергетического гомеостаза, которая поддерживает постоянство массы тела (массостат, липостат) за счет регуляции аппетита. Центральным звеном в данной системе являются нейроны ядер гипоталамуса; в вентромедиальных ядрах расположен центр сытости, а в вентролатеральных — центр голода (аппетита). В кортикальной части лимбической системы (миндалевидный комплекс) находятся нейроны, регулирующие эмоциональную окраску пищевого поведения, а в стволе мозга — центры, получающие информацию от пищеварительного тракта и печени. Аркуатное (дугообразное) ядро промежуточной зоны гипоталамуса интегрирует гормональные и метаболические сигналы, поступающие с периферии, и генерирует сигналы, регулирующие энергетический гомеостаз и пищевое поведение.

Главными периферическими органами, посылающими в ЦНС информацию о поступлении, аккумулировании и расходовании энергетических субстратов, являются желудок, кишечник, островки Лангерганса и жировая ткань. Желудок и двенадцатиперстная кишка голодного человека выделяют в кровь полипептидный гормон — грелин, стимулирующий аппетит. После приема пищи синтез грелина прекращается, но усиливается синтез холецистокинина (ХЦК), подавляющего желание есть. Также угнетает аппетит желудочный гормон обестатин, представляющий собой часть молекулы препрогрелина, и кишечный пептид YY. После еды в крови повышается уровень глюкозы и начинает синтезироваться инсулин. Нейроны ствола мозга и гипоталамуса чувствительны к глюкозе и содержат инсулиновые рецепторы, что объясняет их влияние на ослабление чувства голода. Кроме того, аппетит могут снижать амилин, глюкагоноподобный пептид 1-го типа, нейротензин, панкреатический полипептид, соматостатин, бомбезин, серотонин и другие гормоны, а также агонисты α1-, β2- и β3-адренорецепторов, тогда как стимуляция α2-адренорецепторов, дофаминергических и ГАМК-ергических структур повышает аппетит.

Все перечисленные факторы обеспечивают кратковременную регуляцию приема пищи, следовательно, поддерживают энергетический баланс. Однако в последнее время стало ясно, что главную роль в пищевом поведении и поддержании массы тела играет лептин — белковый гормон, продуцируемый “сытыми” жировыми клетками вследствие активации гена ob. Лептин информирует головной мозг о достаточности энергетических запасов, вызывает чувство сытости, угнетает секрецию инсулина, а также усиливает теплопродукцию, повышает липолиз и окисление жиров. При голодании уровень лептина снижается.

В аципоцитах также выявлен цитокин кахексии (ФНО-α). Это противоинсулиновый фактор, который тормозит липогенез, угнетает аппетит, активирует катаболизм, принимает участие в механизме инсулинорезистентности. В адипоцитах тучных людей образование ФНО-α повышено. Однако в плазме крови концентрация ФНО-α, как правило, существенно не изменяется, что указывает на его паракринное, а не эндокринное действие.

Хотя рецепторы лептина, инсулина, грелина, серотонина и других гормонов имеются на нейронах различных участков головного мозга, главным местом рецепции этих гормонов является аркуатное ядро. Это связано с тем, что здесь располагаются две группы нейронов, интегрирующих и координирующих периферические гормональные сигналы из пищеварительного канала и жировой ткани. Одна группа нейронов синтезирует нейропептид Y (HnY, NPY) и агутисвязывающий белок (АгСБ, AgRP), которые, воздействуя на латеральную зону гипоталамуса, стимулируют выработку в нем нейропептидов — меланинконцентрирующего гормона (МКГ) и орексина, возбуждающих аппетит, снижающих термогенез и вызывающих ожирение. Грелин стимулирует НПУ/АгСБ-нейроны, а серотонин, инсулин и лептин их угнетают. Другая группа нейронов вырабатывает проопиомеланокортин (ПОМК, РОМС) и транскриптеры, родственные кокаину и амфетамину (ТРКА, или кокаин-амфетаминзависимый пептид, CART), которые угнетают аппетит и вызывают анорексию. ПОМК/ТРКА-нейроны стимулируются лептином, инсулином, серотонином, глюкозой и, возможно, другими гормонами и медиаторами.

ПОМК представляет собой прогормон, из которого в аденогипофизе образуются кортикотропин и β-липотропин, а в промежуточной доле гипофиза и аркуатном ядре гипоталамуса — β-эндорфины и пептиды меланокортина: α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ), β-МСГ и γ-МСГ. Пептиды меланокортина активируют рецептор меланокортина 4-го типа (МК4-Р, MC4-R), что приводит к угнетению аппетита, усилению активности симпатоадреналовои системы, которая посредством воздействия на α-адренорецепторы замедляет синтез инсулина, а с помощью β3-адренорецепторов акгивирует липолиз и термогенез. Таким образом, МК4-Р выполняет ключевую функцию в регуляции энергетического гомеостаза. Тем более, что активация грелином НПУ/АгСБ-нейронов и их влияние на центр голода в ядрах вентролатерального гипоталамуса также опосредуются МК4-Р; блокада этих рецепторов акгивирует образование нейропептидов, стимулирующих аппетит и замедляющих окисление жиров (см. выше).

В основе первичного ожирения лежит полигенный тип наследования, а способствуют его развитию чрезмерное употребление пищи и гиподинамия.

Согласно современным представлениям, первичное ожирение обусловлено преимущественно наследственным нарушением адипоцитарно-гипоталамических информационных взаимоотношений, влияющих на пищевое поведение человека.

Наследоваться могут структура и функции систем, которые регулируют пищевое поведение, особенности метаболизма адипоцитов и миоцитов. Об этом свидетельствуют результаты наблюдений за развитием ожирения в нескольких поколениях одной семьи. Выявлена высокая конкордантность по этим признакам у однояйцевых близнецов.

У детей в семьях с ожирением лептиновую недостаточность диагностируют в 70—80 % случаев: в 20 % наблюдают абсолютную лептиновую недостаточность, в 80 % — гиперлептинемическую форму с относительной лептиновой недостаточностью. Описаны мутации гена лептина у человека. Это совпадает с данными экспериментов. В частности существуют две формы генетического ожирения у мышей: лептинопеническая, связанная с дефектом гена лептина, и гиперлептинемическая, при которой уровень лептина нормальный или повышен, но на нейронах ядер гипоталамуса имеется недостаточное количество лептиновых рецепторов.

Мутация гена ПОМК была выявлена у рыжеволосых детей с гиперфагией и ожирением. У них отсутствовал синтез кортикотропина и α-МСГ.

Описаны также рецессивные и доминантные мутации гена МК4-Р, приводившие к ожирению и гиперинсулинемии. Предполагается, что 5 % случаев тяжелого ожирения у детей обусловлены именно мугациями МК4-Р. В целом считается, что с ожирением может быть связана мутация более 600 генов.

Причиной вторичного ожирения также служат факторы, нарушающие баланс энергии, но оно возникает при первично нормальных взаимосвязях гипоталамуса и адипоцитов.

Основные виды вторичного ожирения — эндокринное и церебральное.

Эндокринное ожирение развивается при некоторых эндокринных заболеваниях в результате замедления обмена веществ (гипофункция щитовидной и половых желез), чрезмерного преобразования углеводов в жиры (гиперинсулинизм), нарушения жиромобилизующего влияния гормонов при патологии гипофиза, надпочечников, щитовидной и половых желез.

Церебральное ожирение наблюдается при травмах, опухолях головного мозга, энцефалитах, менингитах. Аналогом такого ожирения у человека является експериментальное электролитическое разрушение вентромедиальних ядер у крыс, кошек и обезьян, вызывающее гиперфагию с дальнейшим развитием гипоталамического ожирения.

Данный вид ожирения может возникать после отравления ауротиоглюкозой, которая выборочно повреждает вентромедиальные ядра гипоталамуса.

Стимуляция β-адренорецепторов снижает аппетит и активирует липолиз, поэтому длительный прием β-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии приводит к абдоминальному ожирению.

Изменения, на которые реагирует пищеварительный центр, могут быть причиной продолжительного пищевого возбуждения и вследствие этого — алиментарного ожирения. Так, любое состояние, при котором устойчиво снижается уровень глюкозы в крови, например, усиление функции В-клеток островков поджелудочной железы, сопровождается чувством голода, что обусловливает возможность переедания.

В функционировании пищеварительного центра важное значение имеет им-пульсация, поступающая в ствол головного мозга из рецепторов пищеварительного канала. Растяжение желудка до определенной степени тормозит активность пищеварительного центра. В случае снижения чувствительности нервных окончаний в стенке желудка торможение пищеварительного центра происходит лишь после чрезмерного его растяжения, которое также создает предпосылки для переедания и ожирения.

Нарушение баланса энергии возможно и после перехода от физического труда к образу жизни, исключающему значительное физическое напряжение, если предыдущая степень возбудимости пищеварительного центра сохранилась. При нормальной функции пищеварительного центра ожирение может быть связано с нарушением мобилизации жиров из жировых депо — источника энергии.

Как отмечалось выше, регуляция процесса мобилизации и отложения жиров осуществляется нервной и эндокринной системами. Так, снижение тонуса симпатической нервной системы может вызвать задержку мобилизации и выхода жиров из жировой ткани. У кошек после одностороннего пересечения брюшного нерва в случае голодания количество жира в околопочечной (паранефральной) клетчатке оказалось большим на денервированной стороне.

При болезни Барракера—Симонса — прогрессивной липодистрофии, обусловленной поражением центров промежуточного, спинного мозга и узлов симпатического ствола, наблюдается исчезновение жира из жировой ткани в области головы и грудной клетки с одновременным отложением его в нижней половине туловища.

В развитии ожирения также имеют значение питание матери в период беременности, ребенка — в раннем детстве; типы безусловных рефлексов, связанных с питанием; родственные, национальные традиции; уровень материального достатка; двигательная активность.

В основе патогенеза ожирения лежит первичное или вторичное нарушение липостата. Ожирение неблагоприятно влияет на жизнедеятельность организма. В молодом возрасте, когда адаптационные возможности выражены лучше, отрицательное действие ожирения проявляется в меньшей степени. С возрастом количество осложнений, связанных с ожирением, возрастает. Смертность среди больных с ожирением в возрасте 20—24 лет на 3 %, а в возрасте 40—45 лет — на 50 % выше, чем у лиц с нормальной массой тела.

Вследствие преимущественного нарушения жирового обмена ускоряется синтез триглицеридов, нарушается способность к мобилизации жировых резервов, наблюдаются гиперлипемия, повышение уровня свободных жирных кислот, гиперхолестеринемия. У человека с ожирением возможна жировая инфильтрация печени.

Нарушение углеводного обмена проявляется замедлением обмена глюкозы, повышением уровня гликогена в печени. В мышечной ткани нарушается утилизация глюкозы, несмотря на гиперинсулинизм. Снижение дыхательного коэффициента до 0,70—0,74 свидетельствует о том, что в качестве источника энергии используются преимущественно жирные кислоты.

Нарушение белкового обмена определяется снижением уровня общего белка за счет альбуминов, повышением тромбогенных свойств крови, общей коагуляционной активности и уровня фибриногена, угнетением фибринолиза. Все это обусловливает возникновение тромбоза.

В связи с отложением большого количества жира и повышением нагрузки на большинство жизненно важных органов ожирение служит причиной функциональных изменений в них, а также нарушения метаболизма.

Отложение жира в миокарде вызывает значительное снижение сократительной функции сердца. Ожирение часто сопровождается атеросклерозом, повышением артериального давления, свертываемости крови, тромбозом. При этом ухудшается легочная вентиляция, уменьшается жизненная емкость легких, возникает склонность к застою крови и развитию хронического воспаления в дыхательных путях. Одышка возникает даже при незначительной физической нагрузке. Развивается циркуляторная и дыхательная гипоксия.

Сочетание ожирения с сахарным диабетом наблюдается при инсулинорезистентности, обусловленной усиленной продукцией адипоцитами кахексина, который снижает чувствительность инсулиновых рецепторов печени, мышц и других органов. Компенсаторная гипертрофия и гиперплазия В-клеток островков поджелудочной железы, обеспечивая повышенную секрецию инсулина (гиперинсулинизм) для преодоления резистентности, в дальнейшем сменяется их истощением. Ожирение является фактором риска возникновения сахарного диабета 2-го типа.

Лечение. Этиотропная терапия больных с ожирением посредством коррекции эндокринных и неврологических нарушений более эффективна при вторичном ожирении.

Патогенетическую терапию, которая заключается в нормализации энергетического баланса, применяют при различных видах ожирения. Это, в частности, угнетение аппетита (использование аноректических средств, тормозящих активность центра голода), увеличение физической нагрузки, снижение энергетической ценности пищи при достаточном ее объеме. При абсолютной лептиновой недостаточности эффективно введение больным лептина. В последнее время прибегают к хирургическим вмешательствам для уменьшения объема желудка. Используют также лечебное голодание.

Похудение

Похудение (истощение) — это снижение жирового запаса организма. Крайняя степень истощения, сопровождающаяся потерей 50 % массы тела, называется кахексией. Экзогенная кахексия возникает при голодании, эндогенная — при нейрогенной анорексии, гиперпродукции кахексина и других веществ, которые угнетают центр голода (пищеварительный центр) и стимулируют катаболизм. Так, раковая кахексия, раневое и ожоговое истощение обусловлены влиянием кахексина, сахарный диабет 1-го типа — отсутствием анаболического действия инсулина и катаболическим влиянием глюкокортикоидов.

Истощение наблюдается также при глюкагономе, соматостатиноме как следствие активации липолиза в адипоцитах, а при гипокортицизме — в результате недостаточной секреции глюкокортикоидов.