Нарушение метаболизма нуклеиновых оснований

10.08.2016
Нарушение обмена пуриновых оснований. Конечным продуктом обмена пуриновых оснований (аденина и гуанина), которые входят в состав нуклеиновых кислот, является мочевая кислота. Нарушение ее синтеза и выведения приводит к гиперурикемии — достаточно распространенному патологическому синдромому (в различных популяциях частота возникновения гиперурикемии составляет от 2 до 18 %).

Ярчайшим примером нарушения синтеза и выведения мочевой кислоты и наиболее тяжелым вариантом первичной гиперурикемии является подагра (от греч. πоδоς — нога, стопа; αγρα — захват, приступ; букв, пораженная нога, капкан).

Подагра была известна еще в древности и описана Гиппократом. Изучение ее началось в 1860 г., когда А. Гаррод, который сам страдал подагрой, сделал классическое описание болезни и установил, что у всех больных подагрой в суставах и периартикулярных тканях откладываются ураты — соли мочевой кислоты. Подагра — полигенное заболевание, развитие которого зависит от образа жизни человека (употребление большого количества мяса, алкогольных напитков, гиподинамия) и действия факторов окружающей среды (геохимические особенности территории и др.).

Генетическая предрасположенность к подагре определяется несколькими генами, среди которых наибольшее значение имеют патологические аллели гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) и фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (ФРПС). ГГФРТ в нормальных условиях регулирует уровень фосфорибозилпирофосфата, превращая его в гуанозинмонофосфат и инозинмонофосфат, и таким образом тормозит образование мочевой кислоты из гипоксантина. У больных подагрой чаще выявляют варианты гена ГГФРТ (в настоящее время описаны около 60 аллельных вариантов этого гена), который кодирует фермент со сниженной активностью, а это приводит к образованию избыточного количества мочевой кислоты. Аллельный полиморфизм гена ФРПС (известно 8 вариантов), наоборот, обусловливает повышение активности этого фермента, вследствие чего образуется избыточное количество фосфорибозилпирофосфата, который в дальнейшем превращается в мочевую кислоту. Важно, что оба гена расположены в Х-хромосоме. Этим большей частью объясняется повышенная склонность к подагре у мужчин (около 95 % больных).

Вторичная гиперурикемия, вызывающая развитие подагрического синдрома, и связана преимущественно с нарушением выделения мочевой кислоты почками. Хроническая почечная недостаточность, поликистоз почек, нефропатия беременных довольно часто приводят к задержке мочевой кислоты в организме. Снижение секреции мочевой кислоты в почках наблюдается при ацидозе любой этиологии, гипотиреозе, свинцовом отравлении и др.

Патогенез поражения органов и систем при подагре обусловлен отложением уратов, повреждением тканей кристаллами солей мочевой кислоты и развитием воспалительного процесса. Наиболее уязвима в этом аспекте хрящевая ткань, физико-химические особенности (температура, pH и т. п.) которой способствуют переходу уратов из растворимого состояния в нерастворимое. Отложение солей вызывает острое подагрическое воспаление, сопровождающееся болью, лихорадкой и приводящее к образованию подагрических узлов, деформации суставов. He меньшую опасность представляет и отложение уратов в почках с развитием мочекаменной болезни (уролитиаза) и подагрической нефропатии.

Нарушение обмена пиримидиновых оснований. Катаболизм пиримидиновых оснований (цитозина, тимина и урацила) приводит к образованию β-аминокислот. Описаны несколько вариантов нарушений обмена. Наибольшее клиническое значение имеет оротацидурия — наследственная аутосомно-рецессивная болезнь, обусловленная дефицитом двух ферментов: оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидин-5'-фосфатдекарбоксилазы. В нормальных условиях эти ферменты обеспечивают синтез уридина; при оротацидурии уридин не образуется, а накапливается его предшественник — оротовая кислота — малорастворимое вещество, которое легко кристаллизуется с формированием конкрементов в мочевых путях. Однако наиболее опасные патологические изменения при оротацидурии происходят в системе крови. Недостаток уридина нарушает деление эритробластов, что приводит к тяжелой мегалобластной анемии, рефракгерной к лечению цианокобаламином (витамин B12). Также развивается лейкопения и возникает иммунодефицит, обусловленный недостаточным образованием Т-лимфоцитов.