Обмен железа в организме и его нарушение

10.08.2016
Содержание и распределение железа в организме. В организме взрослого человека содержится 3—5 г железа, которое составляет 0,006 % массы тела. В нормальных условиях около 70 % железа входит в состав гемоглобина эритроцитов, около 10 % — в состав миоглобина, около 20 % — депонируется в виде ферритина и гемосидерина, менее 1 % — входит в состав трансферрина, лактоферрина и более 70 различных ферментов. Почти все железо находится внутри клеток. В плазме крови уровень железа составляет менее 0,01 % его содержания в организме. Там оно лишь транспортируется в виде трансферрина и ферритина.

Железо — жизненно необходимый для организма металл, поскольку входит в состав многих железосодержащих ферментов и неферментных металлопротеинов. Тем не менее не связанное с белками ионизированное железо очень токсично, так как в форме Fe2+ оно катализирует образование гидроксильных радикалов в реакции Фентона:

Fe2+ + H2O2 = Fe3+ + ОН- + ОН.


По этой причине организм вынужден очень точно регулировать концентрацию свободного ионизированного железа в цитозоле клеток. Механизмы абсорбции железа в кишечнике, его транспорта в сыворотке крови, доставки в клетки, депонирования, мобилизации и реутилизации очень сложны и вместе с тем эффективны.

Источники и механизмы поступления железа в организм и пути его выведения. Организм человека не способен быстро и эффективно выводить железо. Все дети до пубертатного возраста и мужчины теряют не более 1 мг железа в сутки главным образом со слущенными клетками слизистой оболочки кишечника и кожи. Девушки и женщины дополнительно во время менструации теряют с кровью 15—40 мг железа. Гомеостаз этого микроэлемента обеспечивается регуляцией его всасывания в верхней части тонкой кишки, преимущественно в двенадцатиперстной кишке.

Существуют два механизма всасывания железа. Легко, с помощью специального переносчика — гемтранспортера (hemetransporter) — абсорбируются закисное (Fe2+) ферро-железо в составе тема и окисное (Fe3+) ферри-железо в составе гемина. Эти формы содержатся лишь в продуктах животного происхождения (печень, мясо, почки), которые не входят в рацион детей грудного возраста и вегетарианцев. Негемовое окисное железо, содержащееся в молоке, овощах, фруктах и минеральных веществах, перед всасыванием должно высвободиться из органических комплексов, восстановиться с помощью ферриредуктазы и витамина С до Fe2+. Этот процесс значительно облегчается при повышеной растворимости железа под влиянием хлоридной (соляной) кислоты желудочного сока. Механизм всасывания негемового закисного железа, который в настоящее время уже достаточно изучен, реализуется с помощью апикального мембранного переносчика железа — транспортера двухвалентных металлов 1 (divalentmetaltransporter 1, DMT 1), или транспортера двухвалентных катионов 1 (divalentcationtransporter 1, DCT 1), а также макрофагального белка, связанного с естественной резистентностью 2 (naturalresistance-associatedmacrophageprotein 2, NRAMP 2). Этот мембранный гликопротеин, содержащий 12 трансмембранных доменов, обнаруживают в исчерченной каемке энтероцитов ворсинок двенадцатиперстной кишки, эндосомах некишечных клеток и фагосомах макрофагов, которые захватывают и поглащают старые эритроциты. DMT 1 с помощью активного котранспорта с протонами переносит как Fe2+, так и Zn2+, Mn2+, Cu2+, Cd2+, Co2+, Ni2+ и Pb2+ из просвета кишечника в цитоплазму энтероцитов или из эндосом и фагосом — в цитозоль других клеток. В энтероцитах гемовое и геминовое железо высвобождается гемоксигеназой и вместе с Fe2+, транспортированным DMT 1, с помощью белка с условным названием мобилферрин переносится к базальной мембране или везикулам. Последние данные свидетельствуют о том, что мобилферрин, вероятно, является Fe-АТФ-азой. На базальной мембране или в везикулах под воздействием гефестина (hephaestin) — белка, подобного сывороточному белку церулоплазмину, который имеет свойства ферроксидазы, Fe2+ окисляется до Fe3+. Это необходимо потому, что дальнейшее депонирование железа в энтероцитах в виде ферритина или его поступление в кровь осуществляется лишь в окисной (Fe3+) ферри-форме. Транспорт Fe3+ через базальную мембрану энтероцитов, а в дальнейшем — из гепатоцитов и макрофагов, осуществляется специальным переносчиком, который получил название ферропортин 1 (ferroportin 1), или белок — транспортер металла 1 (metaltransporterprotein 1, MTP 1). Уровень MTP 1 в энтероцитах, гепатоцитах и макрофагах регулируется специальным белком — гепсидином (hepcidin), синтезируемом в печени. Любопытно, что образование гепсидина значительно усиливается при воспалении. Далее на наружной поверхности базальной мембраны Fe3+ связывается с трансферрином плазмы крови, молекула которого способна переносить два атома Fe3+, и транспортируется с кровью. Часть Fe3+ временно депонируется в энтероцитах в виде ферритина. При дефиците железа в организме стимулируется синтез DMT 1 и MTP 1, повышается их активность, а синтез ферритина тормозится. При избытке железа все происходит наоборот: всасывание железа уменьшается, а часть ферритинового железа в энтероцитах увеличивается, и оно постепенно теряется организмом при слущивании энтероцитов ворсинок двенадцатиперстной кишки. Из всего железа, которое поступает с пищей, всасывается не более 10 %. Из железа, содержащегося в мясе, абсорбируется 13—22 %, из железа грудного молока — 49 %, из коровьего молока — не более 10 %, а из железа растительных продуктов — лишь 1—3 %. Особенно плохо усваивается железо зерновых продуктов, в которых оно связано с фитиновой кислотой. Снижают абсорбцию Fe2+ фосфаты, оксалаты и клетчатка. Хлоридная кислота желудка, аскорбиновая и другие органические кислоты способствуют восстановлению Fe3+ до Fe2+, улучшая тем самым всасывание железа. Кроме того, абсорбцию железа повышают аминокислоты животных белков, простые углеводы и алкоголь. Поскольку DMT 1 способен переносить разные двухвалентные металлы, избыток любого из них может препятствовать абсорбции других. Вместе с тем отсугствие меди обусловливает нарушение синтеза полимедного белка гефестина и делает невозможным всасывание железа.

Потребность в пищевом железе в зависимости от возраста и пола. Потребность взрослого человека в железе составляет 20—25 мг в сутки и удовлетворяется в основном посредством реугилизации железа, которое высвобождается при метаболизме гемоглобина. Суточная потребность в пищевом железе у взрослых мужчин — 10 мг, при этом всасывается только 1 мг, или 4—5 % потребности. Остальное количество железа обеспечивается за счет его реугилизации. У детей и женщин потребность в пищевом железе значительно выше. Оно должно обеспечить около 30 % суточной потребности в железе детей раннего возраста. В период беременности и лактации женщины нуждаются в 30—60 мг пищевого железа в сутки.

Механизмы реутилизации железа. После физиологического или патологического гемолиза эритроцитов гем, который транспортируется в цитоплазму макрофагов, гепатоцитов, нефроцитов и некоторых других клеток, под действием фермента гемоксигеназы расщепляется на свободное двухвалентное железо (Fe2+), CO и биливердин. Далее Fe2+ с помощью недавно открытого белка-переносчика — Fe-АТФазы — транспортируется в эндоплазматическую сеть, где под влиянием гефестина окисляется до Fe3+, связывается с апотрансферрином и через аппарат Гольджи выводится в кровь в виде трансферрина.

Механизмы депонирования железа. Избыток железа, главным образом в макрофагах костного мозга, селезенки, печени и в сидеробластах костного мозга, депонируется в виде ферритина и гемосидерина. Каждая молекула апоферритина имеет полость, в которой может находиться около 4300 атомов Fe3+ в форме кристалла ферригидрита (5Fe2О3*9Н2О). В норме степень насыщенности ферритина железом составляет около 2000 атомов на молекулу. Ферритин растворяется в воде и легко отдает железо. В случае перенасыщенности организма железом молекулы ферритина агрегируются, частично протеолизируются и превращаются в нерастворимый гемосидерин.

Механизмы обмена железа в некишечных клетках. Железо из макрофагов, как и пищевое, транспортируется в кроветворные и другие клетки с помощью трансферрина. В некишечные клетки железо попадает путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Специфические трансферриновые рецепторы на наружной поверхности плазматической мембраны связывают трансферрин, после чего комплекс трансферриновый рецептор—трансферрин интернализируется (захватывается клеткой). В цитоплазме этот комплекс попадает в эндосомы, pH которых составляет 5,5—6,0. В кислой среде железо отсоединяется от трансферрина, и комплекс апотрансферрин—трансферриновый рецептор возвращается назад в плазматическую мембрану, где апотрансферрин освобождается от рецептора. Свободный Fe3+ восстанавливается оксидоредуктазой до Fe2+ и с помощью DMT 1 транспортируется в цитоплазму и включается в состав гемоглобина, миоглобина или ферментов.

Механизмы регуляции обмена железа. Всасывание, мобилизация и депонирование железа регулируются концентрацией свободного железа в цитоплазме посредством белков, чувствительных к железу (ironresponsiveproteins, IR Ps), которые влияют на элементы, регулирующие содержание железа (ironregulatoryelements, IREs), в нетранслируемых участках нескольких мРНК; последние кодируют протеины, принимающие участие в метаболизме железа. Например, взаимодействие IRPs с IREs при уменьшении пула свободного цитоплазматического железа обусловливает усиление абсорбции Fe2+ энтероцитами вследствие стимуляции синтеза DMT I и активации захвата трансферрина некишечными клетками путем посттранскрипционной стабилизации мРНК трансферринового рецептора. Вместе с тем запасы ферритинового железа уменьшаются в результате блокировки трансляции ферритиновой мРНК.

Роль железа в организме человека. Железо принимает участие в транспорте и депонировании кислорода, окислительном фосфорилировании, окислительновосстановительных реакциях и т. п. Окисное железо (Fe3+) оказывает антиоксидантное, а закисное (Fe2+) вследствие катализации реакции Фентона — прооксидантное действие.

Дефицит железа у мужчин возникает очень редко: в результате хронических кровопотерь при гемофилии, язве желудка, а также при ахолии, дуодените и в случае строгого вегетарианства. В то же время, согласно последним данным ВОЗ, у 46 % детей в возрасте 5—14 лет и 48 % беременных во всем мире наблюдается сниженный запас железа; у 50 % женщин он соответствует ранней стадии железодефицита. У детей предпубертатного возраста дефицит железа возникает в результате недостаточного его поступления с пищей при неполноценном питании или диарее. Возможно, что случаи врожденных железодефицита и анемий являются следствием генетического нарушения синтеза одного из белков — переносчиков железа. У половозрелых девушек и женщин причиной дефицита железа служит чрезмерная потеря железа при меноррагиях, метроррагиях, родах и в период лактации. Сначала уменьшаются запасы гемосидерина и ферритина, а затем снижается концентрация железа в плазме, что сопровождается низким насыщением трансферрина железом и повышением железосвязывающей способности сыворотки крови. Позднее снижается уровень гемоглобина в единице объема крови, возникают гипохромия и микроцитоз эритроцитов. Уменьшение количества гемоглобина и миоглобина вследствие дефицита железа приводит к вторичной тканевой гипоксии, а снижение уровня железосодержащих митохондриальных цитохромов, цитохромоксидаз и ферментов ЦТК — к первичной тканевой гипоксии. Гипоксия проявляется быстрой угомляемостью, мышечной слабостью с ночным недержанием мочи у девочек. Дефицит железа нарушает образование коллагена, что обусловливает поражение кожи, ногтей и слизистых оболочек. Характерны трещины в углах рта, красное окаймление губ, атрофия нитевидных сосочков языка, что делает поверхность языка гладкой и болезненной. Развиваются стоматит, ларингофаринготрахеит, сопровождающийся гиперемией задней стенки глотки, охриплостью голоса, дисфагией с ощущением застревания пищи (синдром Пламмера—Уинсона). Часто возникает атрофический ринит, иногда — озена. Во многих случаях наблюдается атрофический гастрит с ахилией, что значительно усиливает дефицит железа. Недостаток этого микроэлемента нарушает функционирование центральной и периферической нервной системы, что проявляется изменением вкусовых ощущений и парестезиями.

Избыток железа преимущественно наблюдается у мужчин. Он может быть как наследственным аугосомно-рецессивным заболеванием (наследственный (первичный) гемохроматоз), так и следствием железорефрактерных и гемолитических анемий или хронического алкоголизма (вторичный гемохроматоз).

Наследственный гемохроматоз, как правило, связан с мутацией гена HFE, который относится к семейству генов ГКГС I класса. Нормальный белок HFE присоединяется к части трансферриновых рецепторов, что уменьшает связывание насыщенного железом трансферрина с рецепторами клеточных мембран. Также получены данные о том, что белок HFE оказывает отрицательное влияние на эндоцитоз комплекса трансферрин—трансферриновый рецептор. Модифицированный белок HFE, образующийся в результате мутации гена HFE, такими свойствами не обладает. Поэтому при наследственном гемохроматозе клетки начинают захватывать больше железа и накапливать его, увеличивая количество апотрансферрина. Это сопровождается ежесуточной абсорбцией в кишечнике 3—4 мг железа вместо 1 мг, что обусловливает аккумуляцию 500—1000 мг дополнительного железа в организме ежегодно. Усиление абсорбции железа наблюдается на фоне нормального его поступления с пищей и сохраненного эритропоэза, что служит причиной прогрессирующего увеличения запасов железа в организме с отложением его в печени, поджелудочной железе, сердце и эндокринных органах. Поскольку Fe2+ активирует процессы пероксидного окисления, первичный и вторичный гемохроматоз приводит к развитию цирроза печени, сахарного диабета с потемнением кожи (бронзовый диабет), поражения миокарда, инфантилизма и гипогонадизма. HFE-ассоциированный гемохроматоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, встречающееся в европейской популяции с частотой 1:400. Наблюдаются и другие формы наследственного гемохроматоза. Например, ювенильный гемохроматоз связывают с мутацией гена HFE-2. Возможен и аутосомно-доминантный гемохроматоз.

Перегрузка клеток Fe2+ с их повреждением наблюдается также при тканевой гипоксии в результате угнетения функции Fe-АТФазы. Острое отравление железом возникает при пероральном приеме свыше 900—1500 мг Fe2+ в виде таблеток и приводит к смерти вследствие некротического гастроэнтерита и шока.