Обмен меди в организме и его нарушение

10.08.2016
Содержание и распределение меди в организме. В организме взрослого человека содержится 0,1—0,25 г меди, что составляет около 0,0002 % массы тела. Практически вся медь находится внутриклеточно в составе ферментов, преимущественно оксидоредуктаз. Лишь 1—3 % меди содержится в плазме крови; ее концентрация у мужчин составляет 10—20 мкмоль/л, у женщин — 13—25 мкмоль/л; 95 % меди плазмы входит в состав церулоплазмина, а остальная часть связана с альбуминами. У новорожденных содержание меди в плазме составляет лишь 3—10 мкмоль/л. Вместе с тем в тканях новорожденных концентрация меди в несколько раз больше, чем у взрослых, и снижается до их уровня лишь в возрасте 6—12 мес.

Механизмы всасывания меди. Медь всасывается в желудке и проксимальном отделе тонкой кишки преимущественно с помощью DMT 1 и, возможно, транспортера меди 1 (coppertransporter 1, Ctr 1), а в дальнейшем в цитоплазме гастро- и энтероцитов связывается с белком металлотионеином. Одна молекула апопротеина данного внутриклеточного белка способна связать 7—10 атомов меди, цинка, кадмия, золота, серебра или ртути, поэтому эти металлы конкурируют между собой при абсорбции в пищеварительном канале. Кроме того, всасывание меди ухудшают фитиновая кислота и высокий уровень белка в пище. Из пищевой меди обычно всасывается около 30 %, а у беременных — около 50 %.

Механизмы транспорта, депонирования и выведения меди из организма. В базальной части энтероцитов медь освобождается от металлотионеина, временно связывается с альбуминами и некоторыми аминокислотами и транспортируется в печень, другие органы и ткани. У плода функцию транспортера меди вместо альбуминов выполняет α-фетоглобулин.

Ключевую роль в метаболизме меди играет печень, в которой она сначала связывается металлотионеином, выполняющим функции детоксикации и внутриклеточного транспорта меди. Синтез металлотионеина регулируется содержанием меди и цинка в клетках на уровне транскрипции мРНК. Повышение концентрации этих микроэлементов может стать причиной амплификации генов, кодирующих синтез металлотионеина, что обусловливает резкое повышение синтеза данного белка. Далее в лизосомах медь освобождается от металлотионеина и попадает в аппарат Гольджи, где с помощью Cu-АТФазы или выводится в желчные протоки, или транспортируется в синтезирующиеся энзимы, или включается в состав церулоплазмина, который продуцируется в гепатоцитах. Этот мультифункциональный α2-гликопротеин содержит 6 атомов меди и транспортирует их из печени в органы и ткани, где они включаются в состав внутриклеточных ферментов, преимущественно оксидоредуктаз.

Доставка меди в медьсодержащие ферменты, такие как цитохромоксидаза, супероксиддисмугаза, аминоксидаза, непосредственно осуществляется маленькими цитоплазматическими протеинами, которые называются шаперонами меди.

В энтероцитах, гепатоцитах и некоторых других клетках плода и новорожденных концентрация металлотионеина намного больше, а интенсивность синтеза церулоплазмина — меньше, чем у взрослых, что и объясняет гипокупремию и накопление в тканях меди в этот период развития.

Избыточный церулоплазмин теряет сиаловую кислоту, связывается со специальными рецепторами на поверхности гепатоцитов, посредством эндоцитоза проникает в них и частично вместе с лишним комплексом медь—металлотионеин захватывается лизосомами, в которых происходит их протеолиз. Асиалоцерулоплазмин цитоплазмы гепатоцитов вместе с содержимым лизосом высвобождается с помощью аппарата Гольджи в желчные протоки, конъюгируется с билирубином и высокомолекулярными белками и выводится из организма с калом. Всего с желчью выводится 80 % меди, еще 16 % — в составе испражнений со слущенным эпителием желудка и кишечника. В норме с мочой экскретируется лишь около 4 % меди. Ежесуточно в организме взрослого человека включается в состав церулоплазмина и выводится с желчью около 0,5 мг меди.

Основные источники поступления меди в организм и суточная потребность в ней в зависимости от возраста. Поскольку организм человека не способен к реутилизации меди, потребность в этом микроэлементе удовлетворяется лишь его поступлением с пищей. Основными источниками меди для взрослого являются печень и мясо животных, рыба, бобовые, орехи, а для детей грудного возраста — грудное молоко. Суточная потребность в пищевой меди для взрослого составляет 2—5 мг, для ребенка грудного возраста — 0,6—0,7 мг.

Роль меди в организме человека. Медь является необходимым компонентом очень важных оксидоредуктаз. Так, главный медьсодержащий металлопротеин крови церулоплазмин кроме выполнения транспортной функции принимает участие в окислении катехоламинов, аскорбиновой кислоты и других соединений (в виде оксидазы). Особенно важно то, что церулоплазмин в плазме, а подобный ему гефестин — в цитоплазме окисляют Fe2+ в Fe3+. Это, во-первых, дает возможность апотрансферрину мобилизовать железо из клеток и перенести его в тем, во-вторых — блокирует реакцию Фентона и замедляет ПОЛ. Антиоксидантное и противовоспалительное действие также оказывают медь- и цинксодержащая супероксиддисмутаза, которая активирует реакцию:

2О2+ 2Н+ = H2O2 + O2.


Цитохромоксидаза — терминальный фермент дыхательной цепи, необходимый для синтеза АТФ. Тирозиназа катализирует образование меланина, а дофамин-β-гидроксилаза — катехоламинов. Лизилоксидаза необходима для образования поперечных сшивок коллагеновых и эластических волокон. Гистаминаза и другие аминооксидазы инактивируют биологически активные амины.

Дефицит меди возможен у детей при полном парентеральном или несбалансированном по микроэлементам искусственном вскармливании. При этом дефицит трансферрина и АТФ приводит к возникновению микроцитарной железодефицитной анемии. Недостаток меди сопровождается нарушением синтеза норадреналина и дофамина в головном мозге, снижением синтеза миелина и активацией ПОЛ, сочетание которых обусловливает нарушение функции ЦНС. В последнее время появились данные о том, что болезни Альцгеймера и Паркинсона связаны с оксидативными процессами, которые, в частности, стимулируются недостаточной активностью медьсодержащих ферментов супероксидцисмутазы и церулоплазмина. Снижение активности тирозиназы может стать причиной депигментации кожи и волос. Дефектный синтез коллагена и эластина может вызвать деформацию и ломкость костей, нарушение ороговения кожи, вазопатию и расслаивающую аневризму аорты, что наиболее характерно для синдрома Марфана, который представляет собой аутосомно-доминантную недостаточность лизилоксидазы.

Дефицит меди сопровождается гиперхолестеринемией, которую объясняют снижением активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, липопротеинлипазы и некоторых других ферментов. Гиперхолестеринемия и вазопатия при дефиците меди могут стать причиной раннего развития атеросклероза и ишемической болезни сердца.

Болезнь Менкеса, которая наследуется по рецессивному типу и сцепленно с Х-хромосомой и определяется с частотой 1 случай на 35 тыс. новорожденных, характеризуется дефицитом меди в печени, крови, сосудах, головном мозге и нарушением функций медьзависимых ферментов. Вместе с тем энтероциты, нефроциты, миоциты и фибробласты кожи содержат в 3—10 раз больше меди, чем обычно. Характерны депигментация и курчавость волос. Нестабильность коллагена и эластина служит причиной развития аневризм, остеопороза, эмфиземы. Наблюдается нарушение развития головного мозга, возникает нейродегенерация с высокой летальностью в раннем детском возрасте.

Как недавно установлено, патогенез этой болезни связан с мутацией гена ATP 7A в Х-хромосоме, который кодирует синтез Cu-АТФазы, или белка Менкеса, во многих органах, кроме печени. При этом выведение меди из организма в составе желчи сохраняется, а абсорбция энтероцитами и транспорт в печень нарушаются, что обусловливает отрицательный баланс меди в организме.

Избыточное поступление меди в организм возможно при употреблении кислых продуктов, хранившихся в медной посуде, при отравлении пестицидами, фунгицидами и при контакте с медными рудами. Однако в педиатрии причиной повышения концентрации меди в органах и тканях чаще всего является болезнь Вильсона—Коновалова. Данное заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и встречается с частотой 1 : 30 000. Гетерозиготное носительство патологического гена этой болезни наблюдается с частотой от 1 : 500 до 1 : 200.

В основе патогенеза болезни Вильсона-Коновалова лежит мутация гена ATP 7В в хромосоме 13, который кодирует синтез еще одной Cu-АТФазы, или белка Вильсона. В норме этот ген значительно экспрессируется в печени, почках и плаценте и слабо — в головном мозге, сердце, мышцах и поджелудочной железе. Его мутация препятствует выведению меди с желчью и образованию церулоплазмина из апоцерулоплазмина, что обусловливает накопление меди в печени и снижение концентрации церулоплазмина в крови. Хотя экскреция меди с мочой при этом увеличивается в 30 раз, происходит задержка меди в организме при нормальном ее всасывании. Накопление ионизированной меди в гепатоцитах служит причиной генерации свободных радикалов, которые разрушают клеточные мембраны, ДНК, ферментные и структурные белки. Развиваются стеатоз и цирроз печени. Периодически при разрушении гепатоцитов большое количество ионизированной меди попадает в кровь, возникают приступы гемолитической анемии и происходит откладывание меди в почках, головном мозге и других органах с их поражением. Для этой болезни характерно наличие отложений по периферии роговицы (колец Кайзера—Флейшера) золотисто-коричневатого или зеленоватого цвета.

Клинические признаки болезни Вильсона—Коновалова начинают появляться в 4-летнем возрасте, а средний возраст постановки диагноза составляет 15,5 года. К ранним признакам заболевания относятся увеличение печени и селезенки, желтуха и анорексия. Без лечения неизбежно развивается цирроз печени. В возрасте 6 лет и старше возникают нейромышечные нарушения: тремор конечностей, дизартрия (скандированная речь) и дистония (нарушение мышечного тонуса). Одновременно происходит повреждение проксимальных почечных канальцев, что проявляется потерей с мочой глюкозы, аминокислот, фосфатов и развитием почечного канальцевого ацидоза. Позднее превалируют нейропсихические осложнения: изменения личности и поведения, снижение способности к обучению.

Для лечения применяют хелаторы меди, например D-пеницилламин, а также исключают из рациона мясо, орехи, бобы, шоколад.