Обмен селена в организме и его нарушение

10.08.2016
Содержание и распределение селена в организме. Количество селена в организме человека значительно отличается в различных географических регионах, что обусловлено его содержанием в почве и растениях. Концентрация селена в плазме крови, где он находится в виде органических и неорганических соединений, в различных регионах составляет от 50 до 820 мкг/л. В почках, которые являются основным органом выведения селена, его содержание варьируется от 640 до 6170 мкг/кг. В других органах и тканях селен находится в составе белков, и его уровень более стабильный. Так, в мышцах он составляет 110—430 мкг/кг, в легких и сердце — 570—800 мкг/кг, а в печени — 370—720 мкг/кг. Большое количество селена содержится в клетках иммунной системы, сперматозоидах и головного мозга, где он сохраняется даже в условиях дефицита. У новорожденных и детей первых месяцев жизни уровень селена довольно низкий и с возрастом постепенно повышается.

Источники и формы поступления селена в организм человека. Хотя селен может проникать в организм через кожу и легкие, преобладающее его количество поступает с пищей. Он может усваиваться в форме неорганических соединений, таких как натрия селенит (Na2Se3) и натрия селенат (Na2Se4). Тем не менее органические формы селена обладают большей биодоступностью и меньшей токсичностью. Продукты животного происхождения и грудное молоко содержат селен преимущественно в виде селеноцистеина. Большое его количество отмечается в пивных дрожжах, злаковых, хлебе и бобовых, где он находится преимущественно в виде селенометионина, который является основной формой поступления селена в организм взрослых и детей старшего возраста.

Механизмы всасывания селена. Растворимые формы селена всасываются в тонкой кишке на 80—100 %. Селенометионин и селеноцистеин абсорбируются с помощью натрийзависимой аминокислотной транспортной системы. Неорганические соединения селена в кишечнике частично восстанавливаются из селенатов в селениты, а последние — в натрия селенид (Na2Se) и абсорбируются вторично путем активного транспорта.

Пути биотрансформации и выведения селена. Поскольку организм высших млекопитающих не способен синтезировать и отличать друг от друга селенометионин и метионин, часть селенометионина, абсорбированного в кишечнике, неспецифически встраивается в различные белки на места, предназначенные для метионина. Такая замена метионина селенометионином существенно не влияет на функции белков, но может быть способом депонирования селена в организме.

Биологическая функция селена осуществляется лишь теми селенопротеинами, которые содержат в своей первичной структуре селеноцистеин. Эта 21-я аминокислота входит в состав активных центров селеноэнзимов. Включение селеноцистеина осуществляется на основе генетической экспрессии с помощью уникальной селеноцистоинил-тРНК, распознаваемой специфическими УГА-кодонами в мРНК. Таким образом, селен является единственным микроэлементом, который находится под прямым генетическим контролем.

Хотя большая часть селенометионина путем транссульфатирования превращается в селеноцистеин, он непосредственно не включается в белки, а трансформируется в печени в серин и водорода селенид (H2Se) с помощью фермента β-лиазы. Селениты, в свою очередь, при участии глутатионовой системы превращаются в H2Se в эритроцитах и плазме крови через селенодиглутатион и глутатионселено-персульфид. Водорода селенид является ключевым метаболитом, который или образует активную форму селенофосфата для включения в селенопротеины в виде селеноцистеина, или метилируется с помощью селенаденозилметионина до метил-селенола (CH3Se), диметилселенида ((CH3)2Se) и триметилселенониума ((CH3)3Se+). Диметилселенид может выводиться с выдыхаемым воздухом, а триметилселенониум — с мочой. Незначительная часть селена выводится через кишечник, но в нормальных условиях гомеостаз этого микроэлемента регулируется в основном экскрецией его производных с мочой.

Роль селена в организме человека. На сегодняшний день идентифицировано свыше 30 селенопротеинов, которые содержат в своей первичной структуре селеноцистеин. Около половины из них очищены, а для 9 селенопротеинов секвенированы и клонированы ДНК, что позволило изучить и охарактеризовать их функцию.

Первыми были изучены ферменты семейства глугатионпероксидаз, среди которых различают гастроинтестинальную, цитозольную, внеклеточную и связанную с плазматическими мембранами.

Все селеносодержащие глутатионпероксидазы при участии восстановленного глутатиона катализируют реакцию восстановления и детоксикации пероксида водорода, органических пероксидов и гидропероксидов до нетоксических соединений:

H2O2 + 2Г-SH → 2Н2О + S-S-Г;

R2O2 + 2Г-SH → 2ROH + S-S-Г;

ROOH + 2Г-SH → ROH + H2O + S-S-Г.


Вместе с тем субстратом каталазы и глутатионпероксидазы, которая не содержит в своей структуре селен, является лишь пероксид водорода.

Гастроинтестинальная селенсодержащая глутатионпероксидаза образуется исключительно в пищеварительном канале и функционирует как барьер, предотвращающий всасывание гидропероксидов из пищи. Причем низкой, но стабильной концентрации этого фермента, которая наблюдается при дефиците селена, достаточно для предотвращения абсорбции гидропероксидов и повреждения ими эпителия.

Цитозольная глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные белки печени, сердца, головного мозга, легких и клеток крови от повреждения пероксидом водорода, липопероксидами и липогидропероксидами, восстанавливая их до нетоксических соединений.

Внеклеточная глутатионпероксидаза является секреторным ферментом, который восстанавливает органические пероксиды и гидропероксиды в материнской децидуальной оболочке, эмбриональной энтодерме, желточном мешке, миокарде плода, участках окостенения, эмбриональной жировой ткани, эпителии и коже. Дефицит селена у женщин служит причиной бесплодия и спонтанных абортов, что свидетельствует о защитной роли селенопротеинов в процессе эмбрионального развития. У детей и взрослых внеклеточная глутатионпероксидаза в большом количестве определяется в проксимальных почечных канальцах, в меньшей концентрации — в миокарде предсердии, кишечнике, коже и жировои ткани.

Связанная с плазматическими мембранами глутатионпероксидаза защищает их от пероксидного окисления мембранных липидов.

Тиоредоксинредуктаза, как и глутатионпероксидаза, представляет собой селеносодержащий антиоксидантный фермент. С помощью НАДФН она восстанавливает тиоредоксин и другие соединения. Выделяют три изоформы тиоредоксинредуктазы: цитозольную, митохондриальную и внеклеточную, расположенную преимущественно в яичках. Этот фермент защищает клетки от оксидативных повреждений, ингибирует апоптоз, влияя на сигнальную киназу 1 апоптоза, регулирует клеточные процессы, предотвращая повреждение различных транскрипционных факторов и восстанавливая нуклеотиды до дезоксинуклеотидов. В целом селенсодержащие тиоредоксинредуктазы способствуют выживанию клеток.

Три типа селенсодержащих йодтирониндейодиназ катализируют преобразование тетрайодтиронина (тироксина) в более активный трийодтиронин.

Селенопротеин P, молекула которого содержит 10 атомов селена, переносит селен из печени в другие органы, в первую очередь в головной мозг и яички. В период беременности он транспортирует селен в организм плода. Приблизительно 60 % селена плазмы крови содержится в этом белке. Отсутствие селенопротеина P у животных вызывает накопление селена в печени и снижение его концентрации в плазме и других органах. Кроме транспортной функции он выполняет еще и антиоксидантную. Считается, что недостаток этого селенопротеина может быть патогенетической основой одного из субтипов шизофрении.

Селенопротеин W необходим для нормального метаболизма мышц.

Селенопротеин капсулы сперматозоидов с молекулярной массой 17 000 кДа принимает участие в формировании жгутиков и стабилизирует их целостность, что, вероятно, обусловливает свойство селена поддерживать высокую фертильность (плодовитость) мужчин.

Кроме того, с помощью неизвестных до сих пор селенопротеинов или низкомолекулярных неорганических форм селена стимулируется мембранный транспорт глюкозы благодаря увеличению количества ГЛЮТ-1 в плазматических мембранах адипоцитов и фибробластов, даже в случае их инсулинорезистентности. Селен также оказывает инсулиноподобное действие, угнетая липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени, стимулируя гликолиз, пентозофосфатный цикл и синтез жирных кислот. Механизм инсулиноподобного действия селена еще не до конца изучен, тем не менее установлено, что он активирует ключевые белки, входящие в каскад инсулиновых сигналов.

Селен регулирует функцию иммунной системы, а также способен защищать организм от воспалительных факторов, в частности при бронхиальной астме. Физиологический уровень селена угнетает активность транскрипционного ядерного фактора NF-kB, который контролирует экспрессию генов, кодирующих синтез воспалительных цитокинов. Это приводит, например, к значительному угнетениют селеном синтеза СРП в печени в ответ на действие ФНО-α.

Антиканцерогенное действие селена. Благодаря многочисленным эпидемиологическим наблюдениям, исследованиям на животных и культурах опухолевых клеток было установлено антиканцерогенное действие селена. Статистический анализ зависимости между содержанием селена в почве и пище, его суточным потреблением и концентрацией в крови, с одной стороны, и частотой возникновения рака, с другой, убедительно доказал отрицательную их корреляцию. В частности Б.П. Сучков еще в 1981 г. установил, что значительно повышенная заболеваемость злокачественными опухолями сельского населения предгорной лесостепной зоны в Черновицкой области связана с пониженным содержанием селена в почве местных полей и пастбищ.

Позднее в Великобритании и других странах было выявлено, что дополнительное употребление соединений селена людьми в виде пищевых добавок способствует значительному снижению общей заболеваемости раком. Причем антиканцерогенный эффект селена оказался намного сильнее, чем ретинола, β-каротина или витамина Е.

Недавно установлено, что антибластомное действие этого микроэлемента не связано с синтезом селенопротеинов и их антиоксидантным действием. Среди всех химических соединений селена наибольшим канцеропревентивным эффектом обладает монометилированная его форма — метилселенол (CH3Se), образующийся при метилировании водорода селенида. Любопытно, что такие растения, как астрагалы, особенно Astragalus genus, и хорошо известный нам чеснок кроме селенометионина синтезируют селенметилселеноцистеин, причем в 100—1000 раз больше, чем другие растения; последний с помощью β-лиазной реакции превращается в метилселенол.

Метилселенол в микромолярных дозах индуцирует апоптоз трансформированных клеток независимо от повреждения ДНК и без участия белка р53. Это действие селена, возможно, связано с тем, что его монометилированная форма способна ингибировать протеинкиназу клеточного цикла cdk-2 и протеинкиназу С по механизму модификации цистеиновых остатков с образованием производных селена (селенотрисульфида или селенилсульфида) или посредством катализации образования дисульфида.

Дефицит селена. Основная причина дефицита селена у человека и животных — недостаточное его поступления с пищей в регионах с низким содержанием селенитов и селенатов в почве. Сельскохозяйственная деятельность человека служит причиной постепенного снижения концентрации селена в почве, растениях и, соответственно, в крови человека. У детей дефицит селена также может быть обусловлен искусственным или парентеральным вскармливанием либо возникает в результате мальабсорбции.

Дефицит селена приводит к развитию кардиомиопатии и значительно повышает риск смерти от инфаркта миокарда. Эндемическая форма миокардиопатии известна в некоторых провинциях Китая еще с 1935 г. как болезнь Кешана. Она сопровождается образованием очагов некроза в миокарде, аритмиями и развитием сердечной недостаточности. Прием натрия селенита предупреждает развитие этой патологии, наиболее типичной для детей и беременных. Кроме того, при болезни Кешана обнаруживают дегенеративные изменения мышц нижних конечностей, что напоминает алиментарную мышечную дистрофию (беломышечную болезнь) теляг, жеребят, поросят, ягнят и молодняка домашних птиц, которая также возникает при дефиците селена. Дегенерация сердечной и скелетных мышц обусловлена свободнорадикальным повреждением мембран и белков в условиях недостаточного образования селенсодержащих антиоксидантных ферментов, а также, возможно, связана с нехваткой селенопротеина W.

Дефицит селена уменьшает количество и функциональную активность Т-лимфоцитов и, как упоминалось выше, в 2—3 раза повышает вероятность заболевания раком, служит причиной внутриутробной гибели плода, а у мужчин вызывает азооспермию или снижает подвижность сперматозоидов вследствие отрыва хвоста (жгутика) от головки.

Дефицит селена в перинатальный период приводит к развитию муковисцидоза у детей младшего возраста. Это заболевание характеризуется кистозно-фиброзным перерождением выводных протоков поджелудочной железы.

При недостатке селена наблюдаются также гепатоз и некроз печени, возможны эмоциональные и психические расстройства.

Избыток селена оказывает токсическое действие в регионах с высоким его содержанием в почве и воде в том случае, если суточное потребление этого микроэлемента превышает рекомендованную дозу более чем в 5 раз. При хроническом отравлении селеном его концентрация в моче может увеличиваться в 100 раз по сравнению с таковой у лиц с оптимальным потреблением этого микроэлемента, в 400 раз — по сравнению с концентрацией селена в моче при болезни Кешана, что свидетельствует о значительной адаптационной способности почек в поддержании гомеостаза указанного микроэлемента. Для селенового токсикоза наиболее характерны поражение ногтей и выпадение волос. Также наблюдают нарушение формирования у детей эмали и костей. Возможны хронические дерматит, артрит, анемия, дегенерация печени, гастроэнтерит, депрессивные состояния.

Хотя механизмы цитотоксического действия селенита и других неорганических соединений селена остаются невыясненными, допускается, что они основываются на способности этих соединений катализировать окисление тиолов и одновременно продуцировать супероксидный анион-радикал. Это обусловливает гибель клеток посредством апоптоза или некроза. Кроме того, H2Se способен связываться с металлами с образованием нерастворимых комплексов. Данное свойство селена можно использовать при детоксикации отравлений тяжелыми металлами. Однако токсические дозы селена могут приводить к высвобождению металлов из металлопротеинов, что вызывает нарушение их функций.