Альтерация

11.08.2016
Первичная альтерация. Воспаление всегда начинается с повреждения ткани. Под действием повреждающего фактора в клетках возникают обратимые и необратимые функциональные, метаболические и структурные изменения, проявления которых зависят от характера и силы повреждения, вида клеток, степени их зрелости и др. По собственным закономерностям развивается первичное повреждение внеклеточных структур в очаге воспаления.

Tаким образом, вследствие первичной альтерации в ткани образуются продукты повреждения и разрушения клеток и межклеточных структур. Это продукты первичной альтерации, которые активируют имеющиеся БАВ и выработку новых.

Вторичная альтерация. Важное значение в развитии вторичной альтерации имеет активация лизосомальных ферментов всех клеток в условиях местного ацидоза, который является следствием активации гликолиза. Тем не менее главными эффекторами вторичной альтерации служат лизосомальные ферменты и активные кислородные радикалы (АКР) лейкоцитов, эмигрирующих в очаг воспаления. Они разрушают возбудитель воспаления биологического происхождения и продукты первичной альтерации. Именно в этом заключается их защитное значение. Однако лизосомальные ферменты и АКР также разрушают неповрежденные клетки и структуры собственного организма. Следовательно, первичная альтерация — это повреждение, причиненное извне, а вторичная альтерация — это самоповреждение.

Повреждение клеток прежде всего вызывает нарушение структуры и функций клеточной мембраны, митохондрий и структур, имеющих отношение к синтезу и упаковке протеинов и ДНК.

Молекулярные механизмы альтерации клеток. Повреждение клеточной мембраны обусловливает выход из клеток ионов калия и поступление в них ионов натрия и кальция, которое происходит по градиенту их концентрации. При этом одна молекула K+ гидратируется 10 молекулами воды, а одна молекула Na+ - 14 молекулами воды. Повышение концентрации Na+B клетках обусловливает накопление внутриклеточной воды, что приводит к их набуханию. Кроме того, свободные ионы кальция активируют мембранные фосфолипазы и цитозольные протеиназы, которые разрушают мембраны, ферменты и структурные белки.

Выкачивание ионов натрия и кальция из клеток с одновременным закачиванием ионов калия зависит от работы Na+, K+-ATФaзы и Са2+-АТФазы, нуждающихся в энергии АТФ, синтез которой обеспечивается окислительным фосфорилированием в митохондриях или анаэробным гликолизом. При повреждении митохондрий нарушается митохондриальный синтез АТФ, зависящий от создания в процессе аэробного митохондриального окисления высокой концентрации ионов водорода в межмембранном пространстве митохондрий. Этот градиент концентрации является движущей силой активации АТФ-синтетазы при перемещении с ее помощью ионов водорода в матрикс митохондрий. Действие повреждающих факторов на мембраны митохондрий приводит к формированию высокопроводящих регулируемых белковых каналов — митохондриальных пор (mitochondrial permeability transition роrе). Открытие таких каналов обусловливает выход H+ из межмембранного пространства без участия АТФ-синтетазы, потерю водородного градиента, разобщение окисления и фосфорилирования и угнетение синтеза АТФ в митохондриях. Вследствие этого активируется гликолиз, который полностью не обеспечивает потребность клетки в АТФ, но способствует накоплению молочной кислоты в цитозоле. Развивается местный ацидоз. При снижении pH инактивируется большинство клеточных ферментов, но активируются гидролитические ферменты, которые высвобождаются из лизосом при повреждении их мембран, вызывая вторичную альтерацию, аутолиз и некроз клеток.

Вторичная альтерация особенно усиливается под влиянием медиаторов, которые акгивируются или образуются и секретируются в межклеточное пространство нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами.

Нарушение целостности клеточной мембраны, снижение активности Ca2+-АТФазы, повреждение митохондрий и эндоплазматической сети, которые являются внутриклеточными депо кальция, служат причиной значительного увеличения концентрации свободного Ca2+ в цитозоле клеток. Это заставляет тратить энергию митохондриального окисления на транспорт кальция, а не на создание водородного градиента, что также нарушает сопряжение окисления и фосфорилирования и, как следствие, еще больше угнетает синтез АТФ.

Избыток цитозольного Ca2+ активирует энзимы: мембранные фосфолипазы, вызывающие повреждение мембран и увеличение продукции эйкозаноидов; протеиназы, в том числе и каспазы, разрушающие белки цитоскелета, мембран и ядра; эндонуклеазы, которые фрагментируют ДНК и запускают апоптоз. Кроме того, открытие “митохондриальной поры” обусловливает выход из митохондрий в цитозоль цитохрома С и некоторых других митохондриальных белков, которые вместе с цитоплазматическими белками, в частности активирующим апоптоз фактором 1 (apoptosis activation factor 1, APAF-1), активируют каспазу-9. Посредством активации других прокаспаз это в конечном итоге приводит к расщеплению ДНК эндонуклеазами и апоптотической гибели клетки.

Длительный дефицит кислорода, глюкозы и АТФ вызывает отслоение рибосом от эндоплазматической сети с нарушением синтеза протеинов. Белки при этом могут неправильно упаковываться, что повреждает клетку (unfolded protein response) и может вызвать ее гибель.

АКР продуцируются в нормальных клетках в процессе митохондриального дыхания и обезвреживаются компонентами антаоксидантной системы. Когда их продукция значительно увеличивается (при радиационных и некоторых химических поражениях или в результате недостаточной активности антиоксидантных систем в условиях дефицита АТФ при ишемии и повреждении, а также при синдроме ишемии-реперфузии), происходит накопление свободных радикалов и реализуется их разрушительное влияние на клетки. Особенно большие количества наиболее агрессивных АКР образуются активированными при фагоцитозе нейтрофилами и макрофагами.

В процессе фагоцитоза происходят быстрое формирование в мембране фагосомы многокомпонентной HАДФ-H-оксидазы из мембранных и цитозольных белков и ее активация. Активированная объектом фагоцитоза фагоцитарная оксидаза переносит электроны на кислород, отбирая их у восстановленных молекул. Такими молекулами являются прежде всего НАДФ-Н, которые окисляются до НАДФ, а дефицит НАДФ-Н компенсируется за счет окисления глюкозы в пентозном шунте. При этом O2 восстанавливается до первого из АКР — супероксидного анион-радикала (O2-). Процесс образования АКР повышает потребление лейкоцитами кислорода почти в 10 раз. Этот процесс получил название “респираторный взрыв”.

В результате спонтанной дисмугации супероксидные радикалы превращаются в пероксид водорода (H2O2), который не оказывает выраженное киллерное действие. Тем не менее при наличии восстановленных форм металлов с переменной валентностью, например Fe2+ или Cu2+, пероксид водорода превращается в очень агрессивный гидроксильный радикал (реакция Фентона: H2O2 + Fe2+ Fe3+ + ОН + ОН-). Причем восстановление окисленных форм железа или меди до Fe2+/Cu2+ ускоряется под воздействием супероксидных радикалов.

Кроме того, нейтрофилы содержат фермент миелопероксидазу, которая при наличии галоидов, например Cl", превращает пероксид водорода в гипохлорит-радикал (H2O2 + Cl- → ОСl + H2O), обладающий очень мощным бактерицидным действием. Агрессивность гипохлорита, который разрушает сульфгидрильные группы микробных ферментов и пептидные элементы клеточных мембран, настолько велика, что при его образовании происходит гибель и самого нейтрофила.

Оксид азота, который в большом количестве образуется в активированных макрофагах с помощью iNOS и оказывает умеренное бактерицидное действие, под влиянием супероксид-аниона превращается в высокоактивный свободный радикал — пероксинитрит (ONOO).

Перечисленные выше высокоактивные соединения обусловливают пероксидное окисление мембранных липидов, белков, нуклеиновых кислот и повреждают соответствующие структуры микроорганизмов и собственных клеток, построенные из этих веществ. Очень легко окисляются ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточных мембран. Под влиянием АКР липиды (LH) образуют липидные радикалы (L*), которые при наличии кислорода превращаются в липопероксиды (LO2*), гидропероксиды липидов (LOOH), новые липидные радикалы (L*), а при наличии Fe2+ или Cu2+ — в АКР липидов (LO*), т. е. эта реакция приобретает разветвленный цепной характер. В такой ситуации фагоцит и сам подвергается агрессивному влиянию указанных веществ. Нейтрофилы при этом гибнут, но моноциты-макрофаги выживают, так как имеют мощный антиоксидантный механизм, благодаря которому не происходит чрезмерное накопление активных форм кислорода вне фаголизосомы.

Опосредованное лейкоцитами повреждение нормальных клеток и межклеточного матрикса, представляющего основу вторичной альтерации, может значительно превышать повреждение тканей, вызванное флогогенным агентом. Механизмы вторичной альтерации создавались в процессе филогенеза для обезвреживания инфекционных факторов. Тем не менее большинство данных механизмов не являются специфическими, поэтому часто обусловливают значительное разрушение собственных тканей, даже в том случае, если первичное повреждение было асептическим.