Фагоцитоз

В очаге воспаления лейкоциты выполняют различные функции и главная из них — поглощение и переваривание чужеродных частичек (фагоцитоз). Для одноклеточных организмов фагоцитоз является способом питания, а у высших организмов эта функция сохранилась только в некоторых клетках и приобрела защитный характер. Все фагоцитирующие клетки И.И. Мечников разделил на микро- и макрофаги (макрофагоциты). Первые (полиморфноядерные лейкоциты) фагоцитируют микроорганизмы, вторые (моноциты, тканевые макрофаги, гистиоциты) поглощают и крупные частички, в том числе инфицированные и поврежденные клетки и их фрагменты.

Различают четыре стадии фагоцитоза: приближение (хемотаксис), прилипание, поглощение, переваривание. Первая стадия — хемотаксис (направленное движение лейкоцитов) — была рассмотрена выше.

Вторая стадия — прилипание (адгезия) — объясняется способностью лейкоцитарных рецепторов и интегринов, которые принимают участие в хемотаксисе и были описаны выше, распознавать поверхностные лиганды микроорганизмов, инфицированных и поврежденных собственных клеток, модифицированных компонентов тканей и прочно присоединяться к ним. Определенное значение при этом имеет поверхностный заряд лейкоцитов. Отрицательно заряженные лейкоциты лучше прилипают к объекту с положительным зарядом.

Прилипание фагоцита к объекту фагоцитоза запускает метаболические изменения в микро- и макрофагах, которые носят название “метаболический взрыв”. Активируются гексозомонофосфатный шунт и гликолиз, накапливается НАДФ-H+, необходимый для дальнейшего образования активных форм кислорода (АФК) или АКР, синтезируются эйкозаноиды, макрофагами выделяются ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α.

Поглощение объекта лейкоцитами — третья стадия — может происходить двумя способами. При первом участок цитоплазмы, контактирующий с объектом, втягивается внутрь клетки, а вместе с ней — и объект. Второй способ — фагоцит прикасается к объекту своими длинными тонкими псевдоподиями, а затем всем телом подтягивается в сторону объекта и обволакивает его. И в первом, и во втором случае чужеродная частичка оказывается окруженной цитоплазматической мембраной и втянутой внутрь клетки. Происходит взаимодействие опсонинов с опсониновыми рецепторами фагоцитов, а также полимеризация актиновых филаментов. Как результат, образуется своеобразный мешочек с чужеродным телом (фагосома).

Четвертая стадия фагоцитоза — переваривание (обезвреживание и деградация). Лизосома приближается к фагосоме, их мембраны сливаются, образуя единую вакуоль, в которой содержатся поглощенная частичка и лизосомальные ферменты (фаголизосома). В фаголизосомах устанавливается оптимальная для действия ферментов реакция (pH около 5,0) и начинается обезвреживание и переваривание объекта фагоцитоза.

На рис. 34 показан весь “арсенал”, имеющийся в распоряжении активного макрофага, который он применяет на разных этапах фагоцитоза. Следует отметить, что одни лишь активированные лизосомальные ферменты не могут обеспечить достаточное киллерное действие. Эффективность фагоцитоза возрастает, когда в процесс вовлекаются АКР.

Лейкоциты образуют и другие бактерицидные вещества, а при фагоцитозе — активируют их. Это фосфолипаза A2, эластаза, коллагеназа, лизоцим, катионные белки (дефензины, катепсины), эозинофильные цитотоксические белки и т. п., которые нарушают структуру мембран микроорганизмов. Общее действие бактерицидных веществ приводит к разрушению объекта фагоцитоза. Кроме того, живые фагоциты во время фагоцитоза и погибшие нейтрофилы выделяют в межклеточное пространство присущие им ферментативные и неферментативные БАВ, которые действуют экстрацеллюлярно как на бактерии, так и на собственные клетки. Секреция, контролируемая лейкоцитами лизосомальных ферментов и АКР, возникает при невозможности поглотить патологический объект и является нормальной реакцией активированного фагоцита. АКР индуцируют некробиоз или апоптоз как фагоцитированных, так и близлежащих клеток, а макрофаги фагоцитируют мертвые клетки и их обломки и переваривают их.

Нарушение обмена веществ в очаге воспаления. Интенсивность обмена веществ при воспалении, особенно в центре очага, усиливается. Высвободившиеся из поврежденных лизосом ферменты гидролизуют углеводы, белки, нуклеиновые кислоты, жиры, находящиеся в очаге воспаления. Продукты гидролиза подвергаются действию ферментов гликолиза, активность которых также повышается. Это в определенной мере касается и ферментов аэробного окисления. При экспериментальном изучении действия воспалительного фактора (кротонового масла) на кожу выявлено, что потребление кислорода при этом возрастает на 30—35 %, возможно, в основном за счет образования АКР, поскольку оно не угнетается цианидами. Однако это длится недолго — 2—3 ч. Дальнейшая альтерация клеток сопровождается повреждением митохондрий — морфологического субстрата, на котором локализуются ферменты ЦТК и где происходит аэробное окисление и сопряженное с ним окислительное фосфорилирование. Вследствие этого окисление еще больше нарушается в условиях почти неизмененного гликолиза, что приводит к повышению уровня молочной и трикарбоновых кислот (α-кетоглугаровой, яблочной, янтарной). При этом окисление в цикле Кребса не завершается. Угнетается образование углекислоты, снижается дыхательный коэффициент.

Для харакгеристики метаболизма в очаге воспаления издавна используют термин “пожар обмена”: обмен веществ резко усилен, “горение” происходит не до конца, а с образованием недоокисленных продуктов — полипептидов, жирных кислот, кетоновых тел.

Таким образом, воспаление всегда начинается с усиления обмена веществ. Этим в значительной мере объясняется один из кардинальных признаков процесса — местное повышение температуры. В дальнейшем интенсивность метаболизма ослабляется, а вместе с этим изменяется и его направленность. Если сначала, т. е. в острый период воспаления, преобладают процессы распада, то в дальнейшем — процессы синтеза. Разграничить их по времени почти невозможно. Когда преобладают катаболические процессы, наблюдаются деполимеризация белково-гликозаминогликановых комплексов, распад белков, жиров и углеводов, определяются свободные аминокислоты, полипептиды, аминосахара, уроновые кислоты. Некоторые вновь образованные вещества (кинины, простагландины) принимают участие в регуляции процесса воспаления.

Анаболические процессы проявляются уже на ранних стадиях воспаления, однако преобладают в более поздних стадиях, когда возникают восстановительные (репаративные) тенденции. В результате активирования определенных ферментов усиливается синтез ДНК и РНК. Возрастает активность гистиоцитов и фибробластов. В них активируются процессы окисления и окислительного фосфорилирования, усиливается образование макроэргов.

Физико-химические изменения в очаге воспаления. В результате нарушения тканевого окисления и накопления в тканях недоокисленных продуктов развивается местный метаболический ацидоз. Сначала он компенсируется буферными механизмами, а затем становится декомпенсированным, вследствие чего pH экссудата снижается. Концентрация ионов водорода тем выше, чем интенсивнее воспаление. При остром абсцессе pH гноя может снизиться до 5,3. Вместе с тем со снижением pH в воспаленной ткани повышается осмотическое давление за счет роста онкотического давления. Это является результатом как повышения проницаемости сосудистой стенки и выхода альбуминов из плазмы крови в ткани. так и усиления катаболических процессов: крупные молекулы расщепляются активированными в ходе ацидоза лизосомальными ферментами на более мелкие, их количество, а следовательно, и онкотическое давление возрастают. Изменяется также уровень электролитов (Na+, K+, Ca2+). В поврежденных клетках повышается концентрация натрия и кальция, а в межклеточной жидкости — уровень ионов калия, высвобождающихся из погибших клеток. В гнойном экссудате концентрация калия может достигать 25,6—51,1 ммоль/л, тогда как в нормальной межклеточной жидкости она не превышает 5,1 ммоль/л.

Повышение онкотического давления усиливает экссудацию и местный отек. Этим объясняется наличие таких признаков воспаления, как припухлость и боль; последняя появляется в результате напряжения ткани и действия медиаторов воспаления на болевые рецепторы.

Экссудация, которая кроме повышения ОДТ обусловлена увеличением ГДК в условиях артериальной и венозной гиперемии, постепенно приводит к снижению в зоне повреждения концентрации ионов водорода и осмотически активных веществ, нормализации pH и осмотического давления, что способствует эмиграции моноцитов-макрофагов и лимфоцитов, завершению фагоцитоза и очищению очага воспаления от патологических факторов и поврежденных тканей.

Только после обезвреживания патологического флогогенного фактора, затухания процессов альтерации и экссудации, очищения очага воспаления от обломков клеток и провоспалительных медиаторов возможна репарация дефектов поврежденных тканей.