Основные функции и структура иммунной системы

Главной функцией иммунной системы является поддержание антигенного гомеостаза в организме. При этом иммунная система обеспечивает связывание и разрушение как инфекционных, так и неинфекционных антигенов, выполняя тем самым защитную функцию.

Защита (устойчивость, резистентность) организма против чужеродных инфекционных и неинфекционных, например опухолевых, антигенов определяется как иммунитет, который бывает врожденным (естественным) и приобретенным (адаптивным).

Механизмы врожденного иммунитета неспецифичны и направлены против любого возбудителя болезней. Эти механизмы включаются быстро, но имеют недостатки: иногда действуют неадекватно и лишены иммунологической памяти. Они делятся на клеточные, гуморальные и дополнительные.

Клеточные механизмы врожденного иммунитета осуществляются с помощью моноцитов и тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов и натуральных (естественных) киллеров (НК, natural killer, NK).

К гуморальным механизмам врожденного иммунитета относятся комплемент, белок пропердин, активирующий систему комплемента по альтернативному пути, антибактериальный белок — β-лизин, лактоферрин, отбирающий у микробов железо, а также антивирусные α- и β-интерфероны.

В группу дополнительных механизмов врожденного иммунитета входят внешние и внутренние барьеры (неповрежденная кожа и слизистые оболочки), хлоридная кислота желудочного сока, жирные кислоты сальных желез, молочная кислота вагинального секрета и потовых желез, лизоцим слезной жидкости и слюны, другие секреты, удаляющие микроорганизмы, кислород в тканях (против анаэробных микробов), температура тела.

Приобретенный иммунитет формируется после первого попадания возбудителя в организм и его фагоцитоза АПК. Этот иммунитет является специфическим к возбудителю, сохраняет иммунологическую память об антигене, а потому скорость и сила реакции иммунной системы на антиген значительно возрастают при повторном контакте с ним.

Механизмы приобретенного (адаптивного) иммунитета также подразделяют на клеточные и гуморальные.

Клеточные механизмы приобретенного иммунитета реализуются T-лимфоцитами при участии АПК (макрофагов, дендритных клеток соединительной ткани, звездчатых ретикулоэндотелиоцитов лимфоидных органов, клеток Лангерганса эпителия кожи, М-клеток лимфатических фолликулов пищеварительного канала, эпителиальных клеток тимуса и В-лимфоцитов).

Гуморальные механизмы приобретенного иммунитета представлены иммуноглобулинами, вырабатываемыми В-лимфоцитами, и цитокинами, которые синтезируются активированными Т-лимфоцитами и моноцитами-макрофагами.

В зависимости от того, где содержатся чужеродные антигены, иммунитет в функциональном аспекте также можно разделить (схема 10) на гуморальный (внеклеточный) и клеточный (противоклеточный).

Гуморальный иммунитет (не следует пугать с гуморальными механизмами иммунитета) обеспечивает резистентность к внеклеточным антигенам (гноеродные бактерии, гельминты), которые содержатся в плазме крови и тканевой жидкости вне клеток организма. Такой иммунитет обеспечивается согласованным действием комплемента, нейтрофилов, эозинофилов (неспецифические врожденные механизмы), а также В-лимфоцитов и иммуноглобулинов (специфические приобретенные механизмы). При гуморальном иммунитете во вторичном иммунном ответе в роли главных АПК и клеток памяти выступают В-лимфоциты. Они могут распознавать и захватывать антиген в очень низких концентрациях посредством мембранных рецепторов, представленных молекулами IgM или IgD.

Клеточный иммунитет (не следует путать с клеточными механизмами иммунитета) состоит в обезвреживании опухолевых клеток и клеток, в которых паразитируют вирусы, грибы, простейшие (хламидии, риккетсии) и некоторые бактерии (микобактерии туберкулеза, возбудители лепры, сифилиса, гонореи, бруцеллеза и др.). Такой иммунитет обеспечивается HK (неспецифический врожденный механизм) и дендритными клетками, макрофагами, T-лимфоцитами, монокинами и лимфокинами (специфические приобретенные механизмы).

Из вышеизложенного видно, что неспецифический врожденный и специфический приобретенный типы иммунитета очень тесно взаимодействуют между собой, поддерживают и дополняют друг друга.

Иммунная система состоит из центральных органов (костный мозг, вилочковая железа (тимус), фабрициева сумка птиц и ее аналог у человека) и периферических органов (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань пищеварительной системы, миндалины). Кроме того, в систему входят подвижные иммуноциты — лимфоциты, которые переносятся кровью и лимфой.

Антигенами являются различные по структуре и происхождению вещества, обусловливающие иммунные реакции. Различают антигены полные и неполные (гаптен). В отличие от полных антигенов гаптены могут служить причиной иммунной реакции в комплексе с крупномолекулярным носителем-белком.

Генез и функция T- и В-лимфоцитов. К основным эффекторам иммунного ответа относятся два вида иммуноцитов: Т-лимфоциты (тимусзависимые) и B-лимфоциты (зависимые от фабрициевой сумки у птиц и ее аналога у человека). Т-лимфоциты осуществляют клеточные иммунные реакции. В-лимфоциты, вырабатывающие иммуноглобулины (антитела), обеспечивают гуморальные иммунные реакции.

Обе линии лимфоцитов развиваются из общей кроветворной частично дифференцированной мультипотентной стволовой клетки. Т-лимфоциты образуются из клетки-предшественника в тимусе, В-лимфоциты — у птиц в фабрициевой сумке, аналогом которой у человека, очевидно, является эмбриональная печень, а после рождения — костный мозг.

Виды Т-лимфоцитов. Субпопуляции лимфоцитов отличаются как рецепторами, специфическими к антигену, так и своими функциями. Кроме того, согласно международной классификации лимфоциты различают по наличию определенных трансмембранных гликопротеинов — маркерных антигенов клеток, которые также называются кластерами дифференциации (claster of differentiation, CD). Т-лимфоциты, доля которых в крови составляет 65—80 % от общего количества лимфоцитов, подразделяются на две большие группы.

1. T-лимфоциты-хелперы (Tx) имеют на своей поверхности CD4 и распознают чужеродные антигены только после их ограниченного протеолиза (процессинга) и экспрессии на своей поверхности макрофагами и другими АПК в комплексе с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС; major histocompatibility complex, МНС) II класса. Основная роль Tx заключается в акгивации В-лимфоцитов, лимфоцитов-киллеров, натуральных киллеров и макрофагов.

2. Т-лимфоциты-киллеры (Тк; от англ. killer — убийца) несут на своей поверхности CD8 и распознают чужеродные антигены на клетке, содержащей ядро, в комплексе с антигенами ГКГС I класса. Основная их функция — запуск цитолитической реакции или апоптоза в опухолевых или инфицированных клетках.

Кроме того, существует небольшая популяция γδ-Т-лимфоцитов, которые в отличие от других Т-лимфоцитов в качестве рецептора вместо α- и β-субъединиц имеют γ- и δ-субъединицы. Они не взаимодействуют с антигенами ГКГС, а реагируют на липидные антигены и гликопротеины бактерий и вирусов, а также белки теплового шока и другие повреждающие антигены.

Т-хелперы в свою очередь подразделяют на Tx 0-го, 1-го, 2-го и 17-го типа (ТхО, Txl, Тх2, Тх17):

• лимфоциты TxO (“наивные”) — это предшественники других видов Т-хелперов. В частности под влиянием ИЛ-12, который продуцируется активированными АПК, TxO дифференцируются на Tx1, под влиянием ИЛ-4, вырабатываемых тучными клетками, — на Тх2, а в случае последовательного действия ТФР-р, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-21 и особенно ИЛ-23 — на Txl7;

• Tx 1-го типа продуцируют ИЛ-2, γ-ИФ и ФНО-α, которые активируют макрофаги, Т-киллеры и НК, обеспечивая усиление клеточного иммунитета, в том числе защиту от внутриклеточной инфекции;

• Tx 2-го типа продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые способствуют превращению В-лимфоцитов в плазматические клетки, повышают синтез иммуноглобулинов и тем самым усиливают гуморальный иммунитет;

• Tx 17-го типа вырабатывают преимущественно ИЛ-17, объединяющий ряд цитокинов (ИЛ-17А, ИЛ-171, ИЛ-17С, ИЛ-170, ИЛ-17Е и ИЛ-17Р, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 и др.) и хемокинов, основное назначение которых заключается в усилении гуморального иммунитета посредством активации нейтрофилов для борьбы с грамотрицательными бакгериями и некоторыми видами грибов. При инфицировании микобактериями туберкулеза Tx 17-го типа продуцируют хемокины CXCL9, CXCL10, CXCL11, которые стимулируют хемотаксис Tx 1-го типа в легочную ткань для борьбы с этими внутриклеточными бактериями, т. е. усиливают и клеточный иммунитет.

Супрессорная функция лимфоцитов. Раньше считалось, что существует отдельная популяция Т-лимфоцитов-супрессоров. В настоящее время доказано, что таких клеток не существует, а супрессорные функции выполняют и Т-хелперы, и Т-киллеры. Так, Tx 2-го типа продуцируют ИЛ-10, угнетающий активность Tx 1-го типа. В свою очередь Tx 1-го типа вырабатывают γ-ИФ, который тормозит активность Tx 2-го типа и тем самым угнетает превращение В-лимфоцитов в плазматические клетки и уменьшает продукцию IgE.

Выяснилось, что CD8 Т-киллеры представлены двумя видами, отличающимися наличием рецептора CD28 и соответственно функцией: CD8+ CD28+ Т-лимфоциты (экспрессируют одновременно CD8 и CD28) являются киллерами, а CD8+ С028"Т-лимфоциты (у которых CD28 отсутствует) в действительности являются супрессорами, вырабатывающими тормозящие цитокины ИЛ-10, ИЛ-6, которые угнетают активность АПК и Т-киллеров. Скопление CD8+ СD28-Т-лимфоцитов определяется в опухолях, что объясняет торможение их иммунного уничтожения. Также было установлено, что при увеличении количества этих супрессоров вирусная инфекция может приобретать хроническое течение.

Кроме того, выявлены Т-хелперы, одновременно экпрессирующие антигены CD4 и CD25. Они также имеют ген Foxp3, на котором синтезируется белок Foxp3 — репрессор транскрипции ДНК, под действием которого тормозится активация Т-лимфоцитов. Эти CD4+ CD25+Т-хелперы назвали Treg (регуляторными). Они не продуцируют стимулирующий ИЛ-2, но способны синтезировать тормозной для Tx 1-го типа ИЛ-10 и ТФР-β. Все это супрессирует не только Т-лимфоциты, но и АПК.

Натуральные киллеры — это большие гранулосодержащие лимфоциты, которые не имеют ни поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов, ни специфического Т-клеточного рецептора. Тем не менее HK способны быстро распознавать и разрушать некоторые опухолевые и вирусинфицированные клетки с помощью лектиновых и других рецепторов, реагирующих на неспецифические изменения антигенов клеток.

Генез и виды В-лимфоцитов. В антигензависимый период В-лимфоциты крови и периферических органов иммунной системы стимулируются антигеном и оседают в В-зонах селезенки и лимфатических узлов (в фолликулах и центрах размножения), где подвергаются бласттрансформации: из малых лимфоцитов превращаются в большие размножающиеся, а затем — в плазматические клетки. В них происходит синтез иммуноглобулинов, поступающих в кровь. У человека известны пять классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgE, IgA, IgD (см. схему 12).

Строение иммуноглобулинов. Иммуноглобулины классов G, D и E состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (H) полипептидных цепей, связанных дисульфидными мостиками. Свободные NH2-концы аминокислотных остатков легкой и тяжелой цепей иммуноглобулинов совпадают. Именно здесь расположен активный центр антитела, с помощью которого оно реагирует с детерминантой антигена (эпитопом). IgA сходен с IgG, однако в случае секреции его слизистой оболочкой превращается в сдвоенную молекулу — димер. IgM является пентамером, в состав которого входят 5 пар легких и тяжелых цепей. Все иммуноглобулины имеют лишь два типа легких цепей — к и λ. Тяжелые цепи у каждого класса иммуноглобулинов собственные: μ, δ, ε, α, γ.

Функциональные особенности иммуноглобулинов. IgM характеризуются большим молекулярным размером, вследствие чего мало проникают в ткани и слизистую оболочку, действуют в основном в крови, максимально преципитируют и агглютинируют антиген, значительно активируют комплемент по классическому пути, оказывают цитотоксическое действие. Они первыми синтезируются у новорожденных, являются независимыми от Т-лимфоцитов и активируют хемотаксис фагоцитов. IgM принимают участие в цитотоксических и иммунокомплексных аллергических реакциях.

IgA — секреторные иммуноглобулины, которые преимущественно содержатся в слизи на слизистой оболочке и защищают ее от микробов. В крови их значительно меньше, но они способны активировать комплемент по альтернативному пути и обезвреживать микробы и токсины, циркулирующие в крови. Принимают участие в образовании комплексов с антигенами в патогенезе аллергических реакций III типа (иммунокомплексных).

IgE — иммуноглобулины малых размеров. В норме в крови они содержатся в очень малом количестве, легко проникают через сосудистую стенку и предназначены для клеток, имеющих специальные рецепторы для этих иммуноглобулинов. IgE не преципитируют антиген и не активируют комплемент; они опсонизируют гельминты и активируют эозинофилы, а вместе с IgA защищают слизистые оболочки. При усилении их синтеза в десятки и сотни раз развивается анафилактический тип аллергических реакций.

IgG — тимусзависимые иммуноглобулины, которые вырабатываются при повторном иммунном ответе с обязательным участием Т-лимфоцитов, имеют свойства всех типов иммуноглобулинов, но низшей степени: преципитируют антиген и активируют комплемент, как IgM; IgG4 проникают в ткани и сорбируются на мембранах клеток, как IgE; транспортируются в слизь и секреты, как IgA. Следовательно, IgG принимают участие во всех аллергических реакциях немедленного типа, в частности стимулирующих и тормозящих, но прежде всего — в цитотоксических реакциях.

Функции иммунной системы. Иммунная система при поступлении антигенных веществ в организм отвечает за: 1) распознавание (процессинг) антигена; 2) размножение T- и В-лимфоцитов клона, несущего рецепторы или антитела к этому антигену, которое завершается образованием субпопуляций лимфоцитов и гуморальных антител; 3) специфическое взаимодействие субпопуляций T- и В-лимфоцитов и гуморальных антител с антигеном; 4) образование комплексов антиген-антитело, активирующих лейкоциты крови, и продукция БАВ, которые ускоряют инактивацию антигена в организме; 5) формирование иммунологической памяти; 6) предотвращение выработки антител к структурам собственного организма и ее угнетение (т. е. индукция и поддержание иммунологической толерантности к своим антигенам).

Иммунологическая толерантность (или специфическая выносливость, аре активность) — отсутствие иммунологической реактивности к определенным антигенам.

Tолерантность к собственным антигенам называют физиологической, а к чужеродным — патологической. Согласно клонально-селекционной гипотезе Ф.Г. Берне-та, функционально незрелые иммуноциты на ранних этапах онтогенеза встречаются в организме плода со своими антигенами и блокируются ими. В дальнейшем было установлено, что избыток антигена действительно служит причиной блокады своего клона иммуноцитов. Приобретенная толерантность такого типа называется высокодозовой, а толерантность, обусловленная невысокими дозами антигена, вызывающими опережающую стимуляцию Т-лимфоцитов, которые оказывают супрессорное действие, — низкодозовой. Доза антигена, достаточная для стимуляции супрессорного ответа, меньше необходимой для стимуляции хелперного действия.

Формирование толерантности происходит на протяжении всей жизни на различных этапах развития лимфоцитов, что необходимо для предотвращения иммунного ответа на собственные антигены организма. Потеря такой толерантности приводит к возникновению аутоиммунных заболеваний.

Толерантность, индуцируемая при встрече незрелых лимфоцитов с антигеном в центральных лимфоидных органах, называется центральной. Индукция ареактивности в периферических лимфоидных органах при встрече зрелых лимфоцитов с собственными антигенами имеет название периферической.

У Т-хелперов толерантность формируется на белковые антигены, а у В-лимфоцитов может индуцироваться непосредственно на полисахариды и гликолипиды. Однако толерантность В-лимфоцитов к собственным антигенам чаще всего обусловлена отсутствием Т-хелперной поддержки.

Центральная толерантность формируется преимущественно к собственным антигенам при контакте с лимфоцитами, имеющими рецепторы для их распознавания. Активация таких лимфоцитов большим количеством антигена приводит к уничтожению путем апоптоза. Этот процесс называется негативной селекцией.

Периферическая толерантность может осуществляться или путем апоптоза (клональная делеция), или вследствие инактивации аутореактивных лимфоцитов без их уничтожения при уменьшении продукции активирующих цитокинов (клональная анергия), или посредством выделения супрессорных цитокинов ИЛ-10 и ТФР-β регуляторными Т-лимфоцитами (супрессия).

Иммунологическая толерантность принципиально отличается от иммунодепрессии своей специфичностью: при толерантности к определенному антигену антитела не продуцируются только к нему, а в отношении остальных антигенов выработка антител является полноценной; при иммунодепрессии тормозится синтез антител к большинству антигенов.

Нарушение функций иммунной системы может проявляться гипер-, дис- и гипофункцией, изменением толерантности к антигенам.

Гиперфункция иммунной системы возникает в случае перенапряжения этой системы антигеном, в частности при поступлении в организм стимуляторов иммунного ответа. Гиперфункцию могут вызывать наследственные изменения синтеза иммуноглобулинов, например, Ir-генами (иммунореактивными генами), которые обусловливают усиленный иммунный ответ на любой антиген. К гиперфункции может привести уменьшение регуляторного торможения внутри иммунной системы, т. е. снижение ее супрессорной функции, а также извне — недостаточность функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Особое место занимает гиперфункция при формировании опухолей из клеток иммунокомпетентной ткани. При этом наблюдается увеличение количества клеток и иммуноглобулинов одного типа, что отображает потерю опухолевыми им-муноцитами контроля над процессами синтеза и размножения.

При гиперфункции иммунной системы в организме создаются условия для развития аллергии.

Дисфункция иммунной системы может развиваться, например, при снижении функции Т-лимфоцитов, что обусловливает недостаточную устойчивость организма к инфекции, особенно вирусам и грибам. В таких случаях вследствие дефицита супрессорных влияний могут усиливаться реакция В-лимфоцитов и выработка антител, в частности IgE, что служит причиной аллергических реакций на инфекционные антигены (например, при бронхиальной астме). Введение больному средств, стимулирующих Т-лимфоциты (например, левамизола), может приостановить развитие инфекционного заболевания и одновременно приступы бронхиальной астмы. Дисфункция иммунной системы часто сочетается с ее гипофункцией.

Гипофункция иммунной системы является очень распространенным нарушением. Болезни, сопровождающиеся гипофункцией иммунной системы, подразделяют на иммунодефицитные (врожденные, первичные) и иммунодепрессивные (приобретенные, вторичные).