Иммунодефицитные заболевания

11.08.2016
Иммунодефицитные, или врожденные, болезни еще называют первичными, в отличие от вторичных нарушений иммунной системы, возникающих в результате приобретенных после рождения заболеваний. Встречаются иммунодефицитные болезни отдельно системы Т-лимфоцитов и системы В-лимфоцитов, а также их сочетание. Поскольку наследственно обусловленная блокада возможна на всех этапах размножения и дифференцировки обеих линий иммуноцитов и других клеток иммунной системы, следует различать наследственные нарушения: 1) органогенеза иммунной системы; 2) генетического аппарата иммуноцитов; 3) Ir-генов и, как следствие, наследственно обусловленные дефекгы выработки антител.

На основании анализа выявленных у человека 70 видов первичного иммунодефицита в 2006 г. группа экспертов Международного общества по изучению иммунодефицитов предложила классификацию иммунодефицитных болезней. В ее основу были положены следующие признаки: клинические проявления заболевания, в частности сочетание с неиммунной патологией; вид нарушения функции T- и В-лимфоцитов отдельно или в сочетании; уровень генетической блокады в генезе иммуноцитов; тип наследования.

Иммунодефицитные болезни, связанные с изменениями в системе Т-лимфоцитов. Генетическая блокада размножения и дифференцировки Т-лимфоцитов возможна на любом этапе развития. В генезе Т-лимфоцитов можно выделить три периода: дотимический, тимический, постnимический (схема 11). По схеме можно проследить, формирования каких субпопуляций и типов иммуноцитов нарушается после блокады.
Иммунодефицитные заболевания

В дотимический период на первом этапе стволовая кроветворная клетка превращается в полустволовую лимфоидную клетку-предшественника, общую для T- и В-лимфоцитов. Блокада на этом уровне приводит к полному прекращению выработки лимфоцитов обеих линий с сохранением генеза других клеток крови — гранулоцитов, эритроцитов и т. п. При такой степени иммунной незащищенности возможна смерть в раннем возрасте.

На втором этапе образуется полустволовая клетка — предшественник Т-лимфоцитов. Блокада на этом уровне обусловливает отсутствие Т-лимфоцитов при наличии В-лимфоцитов, развитие тяжелой иммунодефицитной болезни из-за отсутствия иммунных реакций клеточного типа и выпадения других функций Т-лимфоцитов.

Генетическая блокада в течение тимического периода дифференцировки клеток (III—IV этапы) вызывает нарушение выработки Т-лимфоцитов, однако не всегда приводит к их полному отсутствию в крови.

В случае блокады посттимической дифференцировки клеток может нарушиться образование отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов (V и VI этапы).

Приведем перечень болезней (синдромов), связанных с нарушением выработки Т-лимфоцитов.

Первичная недостаточность Т-лимфоцитов возникает в случае блокады на ранних этапах образования Т-лимфоцитов или нарушения образования Т-хелперов. Установлен наследственный характер болезни.

Гипоплазия вилочковой железы (синдром Ди Джорджи) развивается вследствие нарушенного формирования III и IV окологлоточных жаберных карманов в эмбриональный период. Кроме отсутствия вилочковой железы и Т-лимфоцитов формируются дефекты лица, щитовидной и паращитовидных желез, пороки органов кровообращения. He развиваются иммунные реакции клеточного типа, не происходит или задерживается отторжение трансплантатов.

Иммунодефицит Т-лимфоцитов, обусловленный генетическим дефектом аденозиндезаминазы или пуриннуклеотидфосфорилазы, характеризуется снижением функции Т-лимфоцитов. Недостаток аденозиндезаминазы или пуриннуклеотидфосфорилазы, которые расщепляют пурины, приводит к накоплению метаболитов — дезоксиаденозинтрифосфата (dATP) и дезоксигуанозинтрифосфата (dGTP), токсичных для стволовых лимфоидных клеток. Эти метаболиты ингибируют фермент рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК и, соответственно, для размножения клеток. Кроме того, в лимфоидных клетках определяется низкая активность 5'-нуклеотидазы, которая в других клетках организма компенсирует дефицит аденозиндезаминазы и пуриннуклеотидфосфорилазы посредством предотвращения накопления dAMP и dGMP.

Недостаточность экспрессии антигенов ГКГС II класса обусловлена дефектом промоторных белков, которые связываются с 5'-участком генов II класса. Без молекул ГКГС II класса в вилочковой железе не образуются Т-хелперы CD4. Этот синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных с недостаточностью экспрессии антигенов ГКГС II класса снижается продукция антител, наблюдаются повторные инфекции пищеварительного канала.

Иммунодефицитные болезни, связанные с изменениями в системе В-лимфоцитов. Генетически обусловленные нарушения формирования В-лимфоцитов возможны на всех этапах их образования (схема 12). Если генетическая блокада развивается на уровне образования общего предшественника T- и В-лимфоцитов (I этап), то может возникнуть дефицит обоих видов лимфоцитов. Если дефект будет препятствовать дифференцировке В-лимфоцитов на II, III, IV этапах, разовьется недостаточность В-лимфоцитов различных субпопуляций, а формирование системы Т-лимфоцитов может осуществляться обычным путем.
Иммунодефицитные заболевания

При нарушении окончательной дифференцировки В-лимфоцитов и клеток памяти на V, VI, VII, VIII этапах может прекратиться синтез отдельных классов иммуноглобулинов, что приведет к развитию иммунодефицита системы В-лимфоцитов.

Физиологическая гипогаммаглобулинемия возникает у детей в возрасте от 4 до 12 нед. В этот период снижается уровень иммуноглобулинов, унаследованных ребенком от матери, и начинается синтез собственных иммуноглобулинов.

Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста характеризуется замедлением синтеза IgG, которая может длиться до трехлетнего возраста. В-лимфоциты таких детей не имеют дефектов, тем не менее, очевидно, не получают от Т-лимфоцитов CD4+ достаточной помощи для продукции антител.

Гипогаммаглобулинемия Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулинемия — Х-АГ) — классическая форма В-иммунодефицита. При этом выработка всех типов плазматических клеток блокируется настолько, что уровень IgG снижается в 10, a IgA и IgM — в 100 раз. Генетическая блокада происходит на уровне клетки — предшественника В-лимфоцитов. В этих клетках нарушен ген цитоплазматической тирозинкиназы, принадлежащей семейству онкогена src; предшественники В-лимфоцитов не могут превращаться в зрелые формы. Болезнь передается по сцепленному с полом типу и проявляется у мальчиков. Реакции Т-лимфоцитов сохраняются.

Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД), связанный с нарушением передачи сигналов от T- к В-лимфоцитам (поздний иммунодефицит), развивается у лиц в возрасте от 10 до 30 лет и старше как агаммаглобулинемия после вирусной инфекции, в частности вызванной вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ). Больные чувствительны к гнойной инфекции и кишечному паразиту Giardia lamblia, который обусловливает тяжелую диарею, а также злокачественную анемию. У большинства больных ОВИД В-лимфоциты незрелые, поскольку не получают необходимые для их активации сигналы от Т-лимфоцитов, возможно, вследствие повреждения последних. ОВИД не является наследственной болезнью, тем не менее он ассоциирован с ГКГС-гаплотипами HLA-B8 и HLA-DR3.

Иммунодефицит, связанный с нарушением синтеза IgA, развивается при генетической блокаде на завершающем этапе дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие IgA. Передается как аутосомный, рецессивный, а иногда — как доминантный признак. В некоторых случаях у больных определяется делеция хромосомы 18. Синтез иммуноглобулинов других классов обычно сохраняется.

Кроме блокады дифференцировки В-лимфоцитов дефициту IgA способствует генетически обусловленное нарушение синтеза секреторного компонента (S) в эпителии железистых органов. Полипептид S нужен для защиты IgA от протеолитических ферментов.

Иммунодефицит вследствие генетической блокады синтеза легких цепей иммуноглобулинов, т. е. образования неполноцепочечных иммуноглобулинов.

Иммунодефицит вследствие дисфункции иммуноцитов характеризуется одновременным снижением продукции одних иммуноглобулинов и усилением синтеза других. К таким болезням относится иммунодефицит, связанный с блокадой синтеза IgG и IgA, который сопровождается гиперпродукцией IgM (ГИГМ). При этом в В-лимфоцитах не происходит переключение синтеза IgM на синтез IgA, IgG и IgE. Генетическую блокаду могуг обусловливать мутации в гене, который кодирует лиганд (радикал связывания) CD40, в норме обеспечивающий связывание В-лимфоцитов с Т-лимфоцитами и переключение синтеза IgM на синтез IgG и IgA. Потеря CD40 делает невозможным этот переход. Кроме того, может быть нарушен другой механизм переключения синтеза IgM — связывание ИЛ-4 с рецептором к ИЛ-4 на поверхности В-лимфоцитов — вследствие мутации гена рецептора ИЛ-4. В случае блокады переключения все плазматические клетки могуг синтезировать только IgM, количество которых становится чрезмерным на фоне отсутствия других иммуноглобулинов. Данный иммунодефицит служит причиной гнойных инфекций и аутоиммунных болезней. Он наследуется по сцепленному с полом (Х-хромосомой) типу.

Комбинированные иммунодефицитные болезни. В большинстве случаев иммунодефицитные болезни являются комбинированными — с одновременным дефектом T- и В-лимфоцитов. Основные виды патологии приведены ниже.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Дети, больные ТКИД, умирают преимущественно в первые 2 года жизни от инфекции, вызванной условно-патогенными и сапрофитными возбудителями, — ротавирусом или кишечной бакгерией (диарея), простейшими Pneumocystis carinii (пневмония), дрожжевыми грибами Candida albicans (стоматит, дерматит). Даже иммунизация живыми вакцинами против полиомиелита и туберкулеза (БЦЖ) служит причиной прогрессирующей инфекции и смерти. Однако после трансплантации костного мозга ребенок может нормально развиваться. Кровь таких детей содержит очень мало лимфоцитов (< 3000 в 1 мл). В вилочковой железе отсутствуют стволовые лимфоидные клетки, из-за чего она теряет функцию лимфоидного органа.

ТКИД чаще развивается у мальчиков, чем у девочек (3:1). В половине случаев болезнь обусловлена дефектом гена, расположенного в Х-хромосоме. Этот ген кодирует γ-цепь рецептора к ИЛ-2, которая также входит в состав рецепторов для других интерлейкинов: ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-11 и ИЛ-15. Для нормальной функции Т-клеток важное значение имеет влияние ИЛ-7 на свои рецепторы, поскольку этот интерлейкин индуцирует дифференциацию стволовых клеток в предшественники T- и В-лимфоцитов, усиливает пролиферацию В- и Т-лимфоцитов и активирует зрелые Т-лимфоциты.

Таким образом, при ТКИД стволовые лимфоидные клетки не способны получать сигналы, необходимые для роста и дифференцировки. В других случаях ТКИД связан с дефектами в рецессивных генах других хромосом.

В качестве сходного с ТКИД выделяют иммунодефицит швейцарского типа, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется лимфопенией и гипогаммаглобулинемией (дефицитом T- и В-лимфоцитов одновременно) в первые недели жизни. При этом вилочковая железа находится в зачаточном состоянии; корковое и мозговое вещество не дифференцируются. В периферических лимфоидных органах (селезенка, лимфатические узлы) наблюдается резкое уменьшение количества лимфоцитов и плазматических клеток. Трансплантаты тканей не отторгаются, реакция замедленной гиперчувствительности отсутствует. Обнаруживаются следы IgG на фоне отсутствия IgM и IgA. К этим нарушениям приводит дефицит ферментов аденозиндезаминазы или пуриннуклеотидфосфорилазы.

Иммунодефицит с телеангиэктазией и атаксией (синдром Луи-Бар) наследуется как аугосомно-рецессивная болезнь. Нарушены функции систем T- и В-лимфоцитов, дифференцировка Т-лимфоцитов на ранних этапах генеза. Вилочковая железа находится в зачаточном состоянии, количество Т-лимфоцитов снижено, IgA отсутствуют, снижен или остается нормальным уровень IgG при нормальном уровне IgM. Нарушены конечные этапы дифференцировки В-лимфоцитов. При цитогенетическом исследовании в клетках обнаруживают разрывы хромосом 7 и 14 в участке генов T-клеточного рецептора и генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов. Ген, дефект которого обусловливает этот иммунодефицит, кодирует белок, принимающий участие в репарации разрывов двух цепочечной ДНК.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта—Олдрича) наследуется по признаку, сцепленному с полом, диагностируется у мальчиков в возрасте 1,5—6 мес. Прогрессирует нарушение функций Т-лимфоцитов, опустошаются Т-зоны в лимфатических узлах. Одновременно нарушаются гуморальные иммунные реакции вследствие поражения В-линии: снижается уровень IgM при нормальном содержании IgA и IgG. Установлено, что при данной патологии нарушается цитоскелет Т-лимфоцитов, уменьшается количество микроворсинок на поверхности этих клеток по сравнению с нормальными T-лимфоцитами. Известно, что в процессе кооперации T- и В-лимфоцитов при антителообразовании цитоскелет Т-лимфоцита изменяет свою ориентацию или поляризуется в направлении В-лимфоцита. При синдроме Вискотта—Олдрича этого не происходит и, как следствие, нарушается взаимодействие клеток иммунной системы.

Иммунодефициты часто приводят к тяжелым последствиям, причиной которых является резкое снижение иммунитета. Даже ослабленные вакцины, используемые для прививок, могут вызвать инфекционную болезнь и смерть.

Существуют определенные отличия между последствиями дефицита T- и В-лимфоцитов, а также между отдельными болезнями внутри каждой группы. Нарушения при дефиците Т-лимфоцитов проявляются отсутствием или торможением клеточных иммунных реакций, регуляторной и кооперативной функций Т-лимфоцитов. Значительно снижена устойчивость к поражению вирусами и грибами, в меньшей степени — к гноеродной и пневмококковой инфекции; снижается способность организма отторгать трансплантат. При этом иммунодефиците наблюдается значительное повышение частоты опухолевых болезней. При дефиците Т-лимфоцитов частота образования опухолей возрастает в 1000 раз. Недостаточность Т-иммунной системы характеризуется повышенной аутоиммунной заболеваемостью, связанной с нарушением регуляции В-лимфоцитов и ослаблением иммунной защиты против мутаций. Дефицит В-лимфоцитов характеризуется отсутствием или торможением гуморальных иммунных реакций вследствие недостаточной выработки иммуноглобулинов одного или нескольких классов. Наблюдается значительное снижение устойчивости к стрептококковой, пневмококковой, кишечной инфекции, однако сохраняется устойчивость к вирусам и грибам.

Tип дефицитных иммуноглобулинов определяет характер болезни: при дефиците IgM снижается устойчивость к грамотрицательным бакгериям; недостаточная выработка IgA приводит к ослаблению защиты слизистой оболочки пищеварительного канала, глаз и т. п.

Течение комбинированного иммунодефицита наиболее тяжелое. Так, при гипогаммаглобулинемии швейцарского типа очень быстро развивается пневмококковая инфекция, которая резко прогрессирует и часто приводит к смерти.