Патогенное действие инфекционных факторов

11.08.2016
Инфекционный процесс — комплекс защитно-приспособительных компенсаторных и патологических реакций, возникающий при взаимодействии макроорганизма (человека или животных) и микроорганизма (возбудителя инфекционной болезни) в определенных условиях окружающей среды.

Инфекционная болезнь представляет собой одно из проявлений инфекционного процесса, результат обострения межвидовой борьбы между организмом-хозяином и организмом-паразитом. Острота данного конфликта может быть различной и определяется как свойствами макроорганизма (состоянием неспецифической и специфической реактивности), так и патогенностью возбудителя. В зависимости от этого все инфекционные болезни подразделяют на острые, подострые, хронические и медленные. Последние характеризуются достаточно длительным течением, но неизбежно приводят к летальному исходу. Кроме того, выделяют еще одну форму инфекции — латентную (персистентная, носительство), при которой не наблюдаются какие-либо клинические симптомы, но возможны репродукция микроорганизма и выделение его в окружающую среду.

Патогенность определяется как способность микроорганизма вызывать развитие инфекционного процесса. Вирулентность — это степень патогенности микроорганизма, комплекс фенотипических признаков, позволяющих инфекционному агенту прикрепляться к соответствующим клеткам (адгезивность), проникать через слизистые и соединительнотканные барьеры (инвазивность), колонизировать и повреждать ткани продуктами своей жизнедеятельности (токсигенность). Однако не следует рассматривать макроорганизм как пассивную питательную среду для микроорганизма. Для развития собственно инфекционного процесса нужны не только патогенный микроорганизм, но и реакция со стороны чувствительного к данному инфекционному агенту макроорганизма, способного реагировать на вторжение возбудителя. Так, возникновение некоторых детских инфекций (корь, краснуха, ветряная оспа) только в определенном возрасте свидетельствует о том, что заболевание обусловлено не фактическим наличием инфекта, а свойствами развивающегося организма (И.В. Давыдовский). Вероятность развития и тяжесть инфекционного процесса зависят не только от индивидуальной, но и групповой, популяционной реактивности. He исключено, что популяционная реактивность может определить и собственно вирулентность микроорганизма, влияя на уровень фенотипических проявлений генетически детерминированных факторов патогенности.

Среди факторов неспецифической противоинфекционной реактивности организма немалое значение имеют бактерицидные компоненты секретов слизистых оболочек и кожи (соляная, молочная и жирные кислоты, лизоцим), фагоцитоз, белки системы комплемента, интерфероны. Тем не менее важную роль в борьбе с инфекционными агентами у млекопитающих играют факторы специфической реактивности — гуморальные и клеточные факторы иммунной системы. В зависимости от свойства микроорганизма паразитировать во внеклеточном пространстве или внутри клетки действуют принципиально разные механизмы иммунной защиты (табл. 14).
Патогенное действие инфекционных факторов

При первом варианте паразитирования антигены возбудителя презентируются АПК (главным образом В-лимфоцитами) в комплексе с молекулами ГКГС II класса. В этом случае обязательным моментом является выработка Т-хелперами 2-го типа (Тх2) определенных интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5), необходимых для активации В-лимфоцитов. Последние после антигенной стимуляции превращаются в плазмобласты, а затем — в плазмоциты, которые синтезируют антитела, специфические к антигенам возбудителя. Уровень (титр) этих антител в крови и тканях макроорганизма и определяет противомикробный иммунитет.

Если же возбудитель способен к внутриклеточному паразитированию, срабатывает другой механизм. Презентацию антигена обеспечивают как макрофаги и другие АПК в комплексе с молекулами ГКГС II класса Т-хелперам 1-го типа (Tx1), которые с помощью ИЛ-2 и γ-ИФ активируют НК, Т-киллеры и макрофаги, так и любые ядерные клетки организма в комплексе с молекулами ГКГС I класса. В последнем случае непосредственно активируются цитотоксические Т-киллеры. Кроме того, HK распознают инфицированные и опухолевые клетки с помощью своих поверхностных рецепторов без презентации на поверхности клеток-мишеней молекул ГКГС.

Следует помнить, что при первом “сценарии” иммунного ответа синтез антител плазмоцитами контролируется специфическими Т-лимфоцитами (Т-хелперами 2-го типа), а при втором — кроме пула цитотоксических лимфоцитов образуются антитела (IgM), которые также имеют важное значение в обезвреживании внутриклеточного паразита, т. е. клеточные и гуморальные механизмы иммунной системы активно взаимодействуют, обеспечивая противомикробный иммунитет.

Антитела формируют несколько этапов (“эшелонов”) защиты от возбудителя инфекционной болезни. На первом этапе микроорганизм должен преодолеть действие секреторных IgA, которые, связываясь с антигенами инфекционного агента, блокируют его прикрепление к эпителиальным клеткам слизистых оболочек. На втором этапе микроорганизм, проникая в подслизистую прослойку, связывается с IgE и IgG4, которые присоединены к поверхности тучных клеток своими Fc-фрагментами. Образование комплекса антиген-антитело на поверхности тучных клеток обусловливает их дегрануляцию, а выделяемые медиаторы способствуют хемотаксису нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, а также макрофагов к месту проникновения инфекционного агента. Если же последнему удалось каким-то образом избежать описанных выше препятствий, то в крови его “встречают” IgM и IgG123, которые наиболее способны к активации системы комплемента. Мембранатакующий комплекс, образующийся из белковых компонентов системы комплемента на поверхности распознанной антителами микробной клетки, является причиной цитолиза и элиминации микроорганизма.

В клеточном (Т-лимфоцитном) иммунном ответе также наблюдается определенная этапность. В эпителии дыхательных путей, пищеварительной и мочеполовой систем большое значение имеют γδ-Т-лимфоциты (γδ-Тл), которые распознают представленные в сочетании с антигенами ГКГС антигены возбудителя или реагируют с протеинами теплового шока (heat shock protein, HSP), экспрессированными на поверхности инфицированных клеток. Располагаясь между соседними эпителиоцитами, γδ-Тл имеют возможность плотно контактировать с клетками слизистой оболочки, что позволяет им поддерживать антигенный гомеостаз и немедленно уничтожать клетки, в которые проник инфекционный агент, α, β-Т-лимфоциты (αβ-Тл) также содержатся в слизистой оболочке барьерных органов, но наиболее важную роль в иммунной защите они играют в случае проникновения возбудителя в более глубокие среды организма. Механизмы цитотоксического действия лимфоцитов различных популяций универсальны. Это либо образование отверстия в мембране инфицированной клетки с помощью перфоринов и индукция апоптоза клетки в результате введения гранзимов (специфических ферментов, содержащихся в гранулах Т-лимфоцитов), либо запуск апоптотического процесса посредством взаимодействия Fаs-лиганд/Fаs-рецептор. Оба механизма приводят к гибели инфицированной клетки вместе с внутриклеточным паразитом.

Выделено восемь типов инфекционных агентов (размещены в порядке уменьшения геометрических размеров): гельминты, простейшие, грибы, бактерии, хламидии, риккетсии, вирусы и прионы. Каждый из них использует специфические средства, что позволяет вести паразитическое существование в условиях противодействия систем антимикробной защиты макроорганизма.

Паразитические и протозойные инфекции. Простейшие и гельминты являются причиной распространенных во всем мире болезней. Например, от малярии, по данным ВОЗ, ежегодно умирают от 1 до 2 млн человек. Кишечными гельминтами заражена треть всего населения Земли, что имеет особо опасные последствия для детей.

У большинства паразитов достаточно сложный жизненный цикл. Причем на разных стадиях развития они синтезируют разные антигены, что значительно затрудняет работу иммунных клеток организма. Свойством уничтожать как простейших, так и гельминтов обладают макрофаги, гранулоциты (нейтрофильные, эозинофильные), Т-лимфоциты и даже тромбоциты (эффекторные клетки).

Гуморальные механизмы иммунитета (антитела, протеины системы комплемента) также играют важную роль в обеспечении защиты от внеклеточных паразитов, локализуются в крови, лимфатических сосудах, кишечнике. Однако их действие наиболее эффективно в том случае, если они функционируют одновременно с эффекторными клетками. На первом этапе противопаразитарной реакции организма макрофаги поглощают паразитов и секретируют вещества (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а и др.), которые регулируют развитие воспаления. Антигены паразитов презентируются на поверхности макрофагов в сочетании с молекулами ГКГС, и начинается собственно специфический иммунный ответ — подбор и клонирование T- и В-лимфоцитов. Плазмоциты, образующиеся из В-лимфоцитов, вырабатывают антитела, которые, взаимодействуя с поверхностными антигенами паразитов, опсонизируют их и облегчают их распознавание и поглощение макрофагами, гранулоцитами (нейтрофильными, эозинофильными) и другими клетками, имеющими рецепторы к Fc-фрагменту антител. В процессе фагоцитоза в макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах образуются высокоактивные метаболиты кислорода (супероксид-анионрадикал, пероксид водорода, пероксинитрит (ONOO*) и другие мощные окислители. Они обеспечивают разрушение липидного бислоя клеточной стенки паразита и его переваривание в лизосомах.

Принципиальное значение в формировании иммунитета и элиминации паразита имеет активация Т-лимфоцитов-хелперов (CD4) и цитотоксических клеток (CD8). При паразитической инфекции разные субпопуляции Т-хелперов 1-го и 2-го типов активируются в различной степени, и их соотношение может изменяться в течение инфекционного процесса. Так, Tx 1-го типа действуют, с одной стороны, на печеночной стадии малярии и, выделяя γ-ИФ, способствуют элиминации паразитов вследствие активации фагоцитов. С другой стороны, уничтожение паразитов на эритроцитарной стадии происходит благодаря активации Tx 2-го типа, что стимулирует выработку специфических антител.

При других паразитических болезнях наблюдаются антагонистические взаимоотношения этих субпопуляций Т-лимфоцитов. На линиях мышей, резистентных к лейшманиозу и чувствительных к нему, доказано, что у одних доминируют Tx 1-го типа, вырабатывающие ИФ-γ, а у других — Tx 2-го типа, способные к секреции ИЛ-4, который угнетает продукцию γ-ИФ Tx 1-го типа. Введение антител к ИЛ-4 способствовало уничтожению инфекции вследствие снижения активности Tx 2-го типа и увеличения численности популяции Tx 1-го типа. У человека при диффузном лейшманиозе кожи и прогрессирующем висцеральном лейшманиозе наблюдается торможение синтеза γ-ИФ и чрезмерная выработка ИЛ-10 — цитокина, который продуцируется Tx 2-го типа и угнетает функциональную активность Tx 1-го типа (см. выше).

При кишечных гельминтозах, наоборот, для элиминации паразитов необходима активация Tx 2-го типа. Именно эти клетки отвечают на наличие паразитических антигенов выработкой ИЛ-4 и ИЛ-5, которые стимулируют пролиферацию В-лимфоцитов в кишечной стенке и синтез ими IgE; последние опсонизируют гельминты и тем самым способствуют прилипанию к ним эозинофилов. Кроме того, ИЛ-5, который называют эозинофильным фактором, усиливает пролиферацию и хемотаксис эозинофилов и акгивацию секреции ими цитотоксических белков. ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-10, вырабатываемые Tx 2-го типа, стимулируют пролиферацию базофильных гранулоцитов. На их поверхности происходит образование комплексов IgE и паразитических антигенов, следствием чего является дегрануляция гранулоцитов и выделение большого количества БАВ. При этом макрофаги секретируют цитокины, которые способствуют пролиферации бокаловидных экзокриноцитов кишечника и служат причиной повышенного синтеза слизи. Помеченный антителами, поврежденный эозинофилами и обработанный слизью гельминт может быть легко удален из просвета кишечника.

В некоторых случаях иммунная система не способна полностью избавиться от паразитов, тем не менее изолирует их от здоровых тканей воспалительным барьером. Клетки, которые инфильтрируют ткани и окружают паразита, преимущественно представлены Tx 1-го типа.

Однако в процессе эволюции паразиты изобрели много способов избегать действия почти совершенных систем защиты макроорганизмов. Например, токсоплазмы проникают в макрофаги не посредством фагоцитоза и поэтому не вызывают “респираторного взрыва” и образования свободных радикалов кислорода. Лейшмании проникают в макрофаги, используя рецепторы комплемента. Кроме того, они способны синтезировать супероксиданиондисмутазу (СОД) — фермент, который быстро угнетает функцию активных форм кислорода. Блокируется также активность кислороднезависимых механизмов фагоцитоза. Лейшмании синтезируют гликопротеин, который действует как ингибитор протеиназ лизосомного происхождения. Среди других механизмов защиты паразитов от действия клеток иммунной системы следует назвать высокую антигенную изменчивость (Plasmodium, Trypanosoma), выделение растворимых антигенов, блокирующих антитела еще на “подступах” к клетке-паразиту (Schistosoma), способность к образованию кугикулы (Wuchereria) и переход в цистную форму (Trichinella).

Все указанные приспособительные механизмы микроорганизмов обусловливают присоединение к инфекционному процессу иммунопатологических реакций. Например, это происходит в том случае, если вместо клеток паразита поражаются собственные клетки макроорганизма, которые несут на своей поверхности антигены, сходные с паразитическими; либо если клетки макрооранизма гибнут в результате действия избытка медиаторов воспаления, оксидантов и лизосомальных ферментов, выделяемых иммунными клетками в очаге локализации паразита.

Бактериальные, грибковые, хламидийные и риккетсиозные инфекции. Иммунитет, формирующийся к этим инфекционным агентам, может быть собственно антимикробным и антитоксическим. В последнем случае специфические антитела блокируют токсины, выделяемые микроорганизмами. Как правило, элиминация инфекционного возбудителя из организма нуждается в объединении нескольких популяций иммунных клеток. Например, γδ-Тл стимулируют фагоцитарную активность макрофагов за счет активации индуцибельной NO-синтетазы, гиперэкспрессия которой способствует образованию большого количества пероксинитрита — одного из мощнейших оксидантов. При грибковой инфекции, в частности при кандидозе, уменьшение количества γδ-Тл служит причиной незавершенного фагоцитоза вследствие недостаточной активации фагоцитов. Другие механизмы иммунной защиты реализуются по описанной схеме в зависимости от типа паразитирования бактерии (внеклеточный или внутриклеточный): с помощью механизмов гуморального иммунитета при бактериальной и грибковой гноеродной инфекции или посредством клеточного иммунитета — при грибковых и некоторых бактериальных (факультативные внутриклеточные паразиты), хламидийных, риккетсиозных (облигатные внутриклеточные паразиты) инфекциях.

Бактериальные и грибковые микроорганизмы во избежание действия описанных антимикробных систем используют многочисленные механизмы, позволяющие им паразитировать и вызывать инфекционные болезни (табл. 15).
Патогенное действие инфекционных факторов

Кроме резистентности к действию факторов естественной защиты макроорганизма инфекционные агенты могут обладать устойчивостью и к действию антибактериальных препаратов. Так, некоторые штаммы стрептококков имеют ген, кодирующий дополнительный пенициллинсвязывающий белок. Энтеробактерии приобретают резистентность к β-лактамам вследствие мутаций в генах лактамаз, которые расширяют спектр действия этих ферментов. A Mycobacterium tuberculosis становится нечувствительной к действию изониазида и рифампицина в случае мутации в гене каталазпероксидазы и РНК-полимеразы соответственно.

Довольно часто иммунный ответ на бактериальные, грибковые, хламидийные антигены сопровождается повреждением собственных клеток в результате выделения избытка цитокинов, перекрестного распознавания антигенов собственного организма и других механизмов. Все они являются основой для формирования аллергических реакций по цитотоксическому, иммунокомплексному типам и гиперчувствительности замедленного типа с развитием так называемых инфекционно-аллергических болезней. He исключается роль инфекционных агентов и в патогенезе аллергических реакций стимулирующего типа. Например, инфекцию, вызванную клебсиеллами, рассматривают как один из пусковых механизмов болезни Базедова—Грейвса (тиреотоксикоз).

Вирусные инфекции. Ликвидация вирусов происходит при участии тех же эффекторных клеток, что и при внутриклеточных бактериальных, грибковых, хламидийных, риккетсиозных инфекциях. Несколько большее значение имеют HK — клетки, способные разрушать инфицированные клетки без предварительной антигенной стимуляции. Они распознают вирусинфицированные клетки или при появлении на поверхности HSP, или при уменьшении количества экспрессированных молекул ГКГС. Тем не менее вирусные инфекционные агенты способны вызывать в организме значительно более тяжелые нарушения по сравнению с другими возбудителями. Первая задача, которую “решают” вирусы, — специфическое проникновение в клетки организма определенного типа. У каждого вируса, способного паразитировать в организме человека или животных, есть белки, аналогичные протеинам макроорганизма. В целом эволюция и отбор микроорганизмов и прежде всего вирусов происходит при наличии белков, подобных протеинам организма человека как наиболее “привлекательного” объекта паразитирования. Таким образом, микроорганизм решает сразу несколько проблем, основная из которых — проникновение в клетку. Классическим примером этого служит взаимодействие гликопротеина (gp120) ВИЧ и СD4-рецептора Т-хелперов. Вирус Эпштейна—Барр использует для этого рецепторы комплемента 2-го типа (CR2), рино-вирусы — молекулы клеточной адгезии (ICAM-1).

Главным вопросом для вируса после проникновения в клетку является налаживание редупликации собственного генетического материала и образование новых вирионов. Для этого вирусы используют ферментативные системы клетки-хозяина. Разумеется, вирус “не заинтересован” в разрушении клетки, которую он хочет использовать в качестве “фабрики” для построения вирусных частичек. Некоторые вирусы в процессе эволюции почти избавились от цитопатичности и, наоборот, помогают клетке избежать апоптоза. С этой целью вирусы используют белки — супрессоры апоптоза. Так, вирус контагиозного моллюска имеет белок, подобный внутриклеточной части Fas-рецептора, который нарушает передачу сигнала от активированного Fas-лигандом рецептора к ферментам (каспазам), привлеченным к реализации программы апоптоза. Аденовирусы способны к выделению аналогов клеточных белков (например, bc1-2), которые предотвращают акгивацию каспаз и развитие апоптоза. Особое значение этот процесс приобретает в случае онкогенности вируса. Тогда он предотвращает апоптотическую гибель трансформированной клетки. Некоторые онкогенные вирусы (HTLV-1) способны использовать клетки иммунной системы для стимуляции деления инфицированной клетки. Так, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, выделяемый вирусинфицированными T-лимфоцитами, стимулирует макрофаги к продукции ИЛ-2, который является фактором роста для Т-лимфоцитов.

Вирусы также способны поддерживать жизнедеятельность инфицированной клетки, активно противодействуя иммунной системе, которая старается элиминировать клетку с посторонней генетической информацией из организма (табл. 16).
Патогенное действие инфекционных факторов

Иммунопатологические реакции характерны для многих вирусных инфекций. Кроме перекрестного реагирования противовирусных антител с собственными антигенами вирусы способны изменять протеины макроорганизма и нарушать иммунологическую толерантность. В некоторых случаях (например, при инфицировании вирусом гепатита В) аутоиммунный механизм разрушения собственных клеток становится определяющим и приобретает неконтролируемый характер. Это приводит к одновременному разрушению значительного количества даже неинфицированных клеток и обусловливает развитие хронического активного гепатита.

Прионовые инфекции. Особый характер взаимодействия организма с возбудителем инфекционной болезни наблюдается в том случае, если в роли инфекционного агента выступает протеин прион (протеин инфекционный). Он, собственно, не является микроорганизмом, но служит причиной развития инфекционного процесса. Первые сенсационные сообщения о патогенности протеинов появились еще в 1975 г., когда К. Gajdusek (лауреат Нобелевской премии, 1976) доказал, что возбудитель, ответственный за развитие неврологической болезни у каннибалов Новой Гвинеи (болезнь куру), не относится ни к бактериям, ни к вирусам.

В настоящее время установлена этиологическая роль прионов — возбудителей болезней у человека (болезни Крейтцфельдта—Якоба и Герстманна—Штраус-слера—Шейнкера), овец (скрепи) и коров (коровье бешенство).

Патогенез прионовых болезней довольно интересен и необычен. Установлено, что болезнь возникает вследствие попадания в организм прионового протеина (PrPsc, молекулярная масса — 33—35 кДа), который является аналогом нормального клеточного протеина (PrPc). Основными путями инфицирования следует считать проникновение прионов через кишечную стенку при употреблении мяса инфицированных животных (доказано, что прионовые протеины человека аналогичны прионам животных), а также вследствие трансплантации (ятрогенный путь). Отличаются эти протеины (PrPsc и PrPc) преимущественно конформацией, т. е. определенным соотношением α-спиральных и β-плоских структур. PrPc является обычным компонентом мембран клеток нервной и иммунной систем. Под влиянием трансформированного экзогенного прионового протеина происходит преобразование нормального эндогенного протеина, вследствие чего он приобретает свойства приона, а также способность к трансформации других протеинов инфицированного организма. Накопление трансформированных белков в клетке создает определенные проблемы относительно их утилизации (прионовые протеины довольно резистентны к действию протеиназ), и постепенно в клетке образуются белковые отложения, состоящие из фрагментов прионовых протеинов. Эти отложения представляют собой один из вариантов амилоида.

Таким образом, именно амилоидоз служит причиной развития характерного нейродегенеративного процесса, который проявляется спонгиоформными (губчатыми) энцефалопатиями (болезнь Крейтцфельдта—Якоба). Понятно, что этот процесс может длиться десятки лет (поддержание на протяжении определенного времени баланса между накоплением прионовых протеинов и их деградацией), поэтому прионовые инфекции относятся к медленным. Иммунный ответ при данной патологии почти не наблюдается, что обусловлено, с одной стороны, толерантностью к собственно прионовому протеину (аминокислотная последовательность, а значит, и антигенные свойства трансформированных протеинов не отличаются от нативных), а с другой — отделением патологического очага от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером.

Средства профилактики прионовых инфекций могут быть связаны с ранней диагностикой и выбраковкой инфицированных животных или с ограничением употребления мяса и мясных продуктов. Лечение прионовых инфекций почти не разработано, прогноз очень неблагоприятный — нейродегенеративный процесс неизбежно приводит к гибели организма.