Иммунологическая стадия аллергических реакций и их классификация

11.08.2016
Иммунологическая стадия начинается после первого столкновения организма с аллергеном и завершается его взаимодействием с антителами или Т-лимфоцитами после повторного контакта с антигеном. В этой стадии происходит сенсибилизация организма, т. е. повышение чувствительности и обретение способности бурно реагировать на повторное введение антигена. Первое введение аллергена называется сенсибилизирующим, а повторное, являющееся непосредственной причиной возникновения аллергии, — завершающим. Установлено, что направление иммунной реакции, которая может привести к развитию аллергии анафилактического типа, определяется в начале иммунизации соотношением Т-хелперов 1-го типа, тормозящих синтез IgE и предотвращающих анафилаксию, и Т-хелперов 2-го типа, активирующих синтез IgE и развитие анафилаксии.

Сенсибилизация бывает активной и пассивной. Активная сенсибилизация происходит при иммунизации антигеном, когда в ответ включается собственная иммунная система. Механизмы активной сенсибилизации таковы:

1) распознавание антигена, образование на каждый антиген специфических иммуноглобулинов (антител) или субпопуляций Т-лимфоцитов, хотя количество их может быть разным, что зависит от регуляции иммунного ответа;

2) распределение антител в организме, их проникновение в ткани и фиксация на тучных клетках (лаброцитах) или циркуляция в крови обусловлены тем, что каждый класс иммуноглобулинов имеет определенные возможности и приспособлен к выполнению определенных функций в определенном пространстве организма: IgM и IgG — в крови и межклеточном пространстве; IgE и IgG4 — в тканях; IgA и IgE транспортируются в слизь и секреты; уровень IgD повышается во время беременности.

На характер аллергической реакции влияют следующие особенности иммуноглобулинов: 1) способность связывать комплемент, которая максимально выражена у IgM, умеренно — у IgG и почти отсутствует у IgE; 2) способность проникать в ткани, ограниченная у высокомолекулярных IgM, умеренная — у IgG, значительная — у IgE и IgD; 3) способность к сорбции на тучных клетках в основном характерна для IgE, а также наблюдается у IgG4; 4) способность к преципитации наиболее выражена у IgM и IgG; 5) проникновение в секреты и слизь (основным секреторным типом антител являются IgA, значительно меньше это свойственно IgG и IgE); 6) способность проникать через плаценту, что, с одной стороны, играет важную роль в индукции иммунитета у плода, с другой — в возникновении иммунного конфликта между матерью и плодом и развитии аллергии у плода и новорожденного. Такой способностью у человека обладают преимущественно IgG.

При повторном введении антиген реагирует со всеми специфическими антителами, в частности на указанных клетках. У гвинейской свинки аллергическую реакцию можно вызвать на 7-й день после введения сенсибилизирующей дозы аллергена.

Пассивная сенсибилизация происходит в неиммунизированном организме после введения гуморальных антител или иммуноцитов, полученных из организма, иммунизированного этим антигеном. Способность отвечать аллергической реакцией проявляется обычно через несколько часов. Это время необходимо для распределения антител в организме и фиксации их на клетках.

Классификация аллергических реакций

Классификация аллергических реакций по времени их развития. В иммунологической стадии выделяют немедленный и замедленный типы аллергической реакции. При аллергической реакции немедленного типа иммуноглобулины — гуморальные антитела — распространяются в организме, выходят в ткани и секреты и в случае повторного введения антигена, сразу сталкиваясь с ним, немедленно вовлекаются в реакцию антиген—антитело.

Аллергическая реакция замедленного, или клеточного, типа развивается после повторного поступления антигена в ткани, когда в процессе сенсибилизации образуются преимущественно Т-лимфоциты. Ее признаки проявляются на протяжении нескольких часов и усиливаются в течение первых 2 сут.

Аллергическая реакция обоих типов может происходить одновременно против многих антигенов. Такая аллергическая реакция носит смешанный характер.

Классификация аллергических реакций по Кумбсу и Джеллу (с изменениями). В основу данной классификации положены место пребывания в тканях антигенов и антител и место реакции антигенов с антителами относительно клеток в тканях. По этим критериям иммунологической стадии были выделены типы аллергических реакций, приведенные ниже.

Тип I — анафилактические реакции (рис. 36). Антитела IgE и IgG4 связаны со своими рецепторами на тучных клетках, а мелкодисперсный антиген поступает в ткани через сосудистую стенку из крови и через слизистые оболочки. Взаимодействие антигена с IgE и IgG4 приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов, которые повышают проницаемость сосудистой стенки, вызывают миграцию нейтрофильных гранулоцитов и эозинофилов, бронхоспазм, секрецию слизи и т. п. Поскольку IgE и IgG4 у человека обусловливают развитие анафилакгических реакций, они получили название реагинов.
Иммунологическая стадия аллергических реакций и их классификация

К этому типу реакций относится анафилаксия. Общая анафилаксия — это анафилактический шок. Местную анафилаксию подразделяют на кожную (крапивница, феномен Овери) и анафилаксию других органов (бронхиальная астма, сенная лихорадка, поллинозы).

Реакции этого типа раньше называли атопическими. В настоящее время часть ученых называют атопическими те анафилактические реакции, к которым есть наследственная предрасположенность. Например, некоторые варианты бронхиальной астмы, в основе которых лежит анафилактическая реакция, могут быть названы еще и атопической бронхиальной астмой при наследовании механизмов, облегчающих развитие данной патологии.

Тип II — реакция цитолиза, или цитотоксического действия. Антиген является компонентом клетки или сорбирован на ней, a IgG123 и IgM свободно циркулируют в крови. Аллергическая реакция начинается в результате прямого взаимодействия антител с антигенами клеточных мембран и активации комплемента, что приводит к повреждению клеток.

Другой механизм цитолиза — антителозависимый фагоцитоз клеток-мишеней нейтрофилами и макрофагами благодаря хемотаксическому и опсоническому действию иммуноглобулинов и фрагментов активированного комплемента, в частности С3b.

Кроме того, клетки-мишени, на поверхности которых расположено небольшое количество IgG, могут обезвреживаться по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). При этом клетки-мишени не фагоцитируются, а обезвреживаются посредством внеклеточных механизмов, присущих нейтрофилам, макрофагам и HK, которые связываются своими рецепторами с Fe-фрагментом IgG.

К реакциям цитолиза относятся гемолиз эритроцитов при переливании несовместимой крови, иммунное обезвреживание опухолевых клеток, реакция отторжения трансплантата и многочисленные аутоаллергические реакции, в частности аутоиммунные анемии, аутоиммунное разрушение тромбоцитов при болезни Верльгофа, цитолитическая форма гломерулонефрита, синдром Гудпасчера, при котором образуются антитела к базальной мембране почечных клубочков и легочных альвеол. Цитотоксическую аллергическую реакцию обусловливают и высокие дозы антилимфоцитарной цитотоксической сыворотки А.А. Богомольца (АЦС).

Тип III — иммунокомплексные реакции. Ни антиген, ни антитело при этом не являются компонентами клеток, и образование комплекса антиген—антитело-комплемент происходит в крови и межклеточной жидкости. Роль преципитирующих антител выполняют IgM и IgG.

При избытке антител быстро образуются нерастворимые комплексы, которые локализуются периваскулярно и в сосудистой стенке, в месте введения антигена и вызывают острую воспалительную реакцию. После активации комплемента анафилатоксины С3а и С5а вызывают дегрануляцию тучных клеток, артериальную гиперемию и повышение проницаемости сосудистой стенки, инициируют хемотаксис и активацию нейтрофилов. Захват нерастворимых комплексов макрофагами стимулирует секрецию ИЛ-1, ФНО-α, активных форм кислорода и NO, что усиливает повреждение тканей.

Такую реакцию (реакция Артюса) продемонстрировал М. Артюс после внутрикожного введения растворимого антигена гипериммунизированному кролику. Через 1 ч появляются отек и покраснение. Затем возникает инфильтрация нейтрофилами, которая через 8—12 ч может рассосаться, а может вызвать некроз. Такой же механизм присущ аллергическим повреждениям легких при повторном вдыхании аллергенов, в частности микозного происхождения: легкие фермера в ответ на антигены микрополиспоры из заплесневелого сена, на антигены других паразитических грибов, в частности рода Aspergillus; профессиональное аллергическое повреждение органов дыхания антигенами кожи лошадей у конюхов, соответствующими антигенами птиц у птичников, другими антигенами биологической среды человека.

При избытке антигена образуются мелкие растворимые комплексы, содержащие фрагмент комплемента С3b, с помощью которого они связываются с рецептором CR1 на эритроцитах человека, что дает возможность транспортировать их в печень, где комплексы фагоцитируются и обезвреживаются макрофагами. Тем не менее при недостатке компонентов или дефекгности механизмов активации комплемента по классическому пути, нарушении функций фагоцитов или уменьшении их количества, нарушении строения или блокады антителами рецептора CR1 эритроцитов и значительной перегрузке этой системы антигеном комплексы не удаляются, а циркулируют в крови и оседают в сосудистой стенке в участках со сниженной скоростью кровотока (почки, суставы, кожа, сосудистое сплетение желудочков мозга и др.). Это вызывает нарушение микроциркуляции и вторичную альтерацию тканей активированными компонентами комплемента, нейтрофилами и макрофагами.

К реакциям такого типа относятся сывороточная болезнь, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, узелковый полиартериит, иммунокомплексный гломерулонефрит, склерозирующий панэнцефаломиелит и др. Особенность сывороточной болезни — возможность развития не только после повторного, но и после однократного введения большого количества сыворотки, когда ее белки сохраняются в тканях до появления антител к ним.

Тип IV — реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Этот тип гиперчувствительности представляет собой неадекватно сильные реакции, обеспечивающие клеточный иммунитет. Основная особенность такой реакции заключается в том, что с антигеном, являющимся внутренним или внешним компонентом клеток, взаимодействуют сенсибилизированные Т-хелперы, которые после стимуляции АПК акгивируют макрофаги, Т-киллеры и другие киллерные клетки. Реакция ГЗТ не менее специфична относительно антигена, чем реакция с иммуноглобулинами. Однако в ткани, где происходит эта реакция, среди множества клеток, разрушающих антиген и ткань, определяются лишь несколько процентов Т-лимфоцитов, которые могут специфически реагировать с антигеном. Этот факт стал понятным после открытия лимфокинов — особых веществ, выделяемых T-лимфоцитами, которые стимулируют другие лейкоциты к борьбе с антигеном. Благодаря им даже небольшое количество иммунных Т-лимфоцитов может привлекать для разрушения антигена большое количество нейтрофилов и макрофагов. Такая реакция развивается на протяжении 24—48 ч и проявляется эритемой и уплотнением тканей вследствие их инфильтрации, преимущественно мононуклеарами.

Примерами реакций такого типа служат реакция Манту на туберкулин, контактный дерматит, псориаз, реакция на укусы насекомых, образование гранулем при туберкулезе, лепре, оспе, кори, герпесе, грибковых поражениях, лейшманиозе и др. Вместе с реакцией цитолиза она принимает участие в отторжении трансплантата.

Тип V — стимулирующие и тормозящие аллергические реакции, которые также имеют название паторегуляторные, или рецепторзависимые. В результате действия антител на клетки, несущие антиген, функции этих клеток или стимулируются, или тормозятся. Механизм таких реакций объясняется тем, что образующиеся антитела (прежде всего IgG) специфичны к клеточным рецепторам, предназначенным для гормонов или медиаторов. При раздражении рецепторов возникает эффект стимуляции, а при блокаде антителами или аутоиммунном ком-плементзависимом разрушении рецепторов действие гормонов и медиаторов тормозится.

Стимулирующие аллергические реакции. Стимулирующие антитела фактически имитируют действие стимулирующего гормона, но регуляция их продукции не осуществляется. В норме выработка гормона своевременно уменьшается или прекращается вследствие отрицательной обратной связи при усилении функции стимулированного органа или ткани. Однако лимфоциты не имеют такой обратной связи с функцией повреждаемого органа. Иммуноциты продолжают синтез стимулирующих антител, вызывая развитие болезни, тяжесть которой определяется тем, насколько важный регуляторный механизм повреждается.

Именно описанный выше механизм обусловливает патогенез аутоиммунного тиреотоксикоза при диффузном токсическом зобе (болезнь Базедова—Гревса), при котором антитела реагируют с гликопротеидной частью рецепторов фолликулярных эндокриноцитов (тироцитов), предназначенных для тиреотропина (тиреотропного гормона гипофиза), а уровень самого тиреотропина в крови очень низкий. При этом к рецептору могуг вырабатываться одновременно два типа аутоантител. Аутоантитела к ганглиозидной части рецептора стимулируют выработку и секрецию тиреоидных гормонов, а аутоантитела к его белковой части вызывают гиперплазию щитовидной железы. Известны случаи, когда у больного вырабатывается только один вид этих аутоантител и развивается либо тиреотоксикоз без гиперплазии щитовидной железы, либо диффузная гиперплазия железы без гиперфункции, известная как спорадический зоб.

Еще одним примером стимулирующей аллергической реакции является идиопатический гирсутизм, когда у женщин вырабатываются антитела к тестостероновым рецепторам, расположенным на волосяных фолликулах. Это вызывает оволосение по мужскому типу.

При раздражении аутоантителами инсулиновых рецепторов может возникнув гипогликемия.

Тормозящие аллергические реакции также достаточно распространены. Доказано, что механизм аллергических тормозящих рецепторзависимых реакций лежит в основе многих болезней, патогенез которых ранее был неизвестен. Так, миастения обусловлена образованием аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам на мембране мышечного волокна; аутоантитела блокируют и разрушают эти рецепторы, вызывая мышечную слабость. Блокада аутоантителами β2-адренорецепторов в бронхиолах обусловливает одну из форм бронхиальной астмы. Разрушение или блокада аутоантителами инсулиновых рецепторов на органах-мишенях приводит к развитию одной из форм инсулиннезависимого сахарного диабета.

Иммунные реакции против трансплантата. Отторжение трансплантата происходит вследствие отличия антигенов пересаженной ткани от антигенов, к которым в организме реципиента сформировалась толерантность.

По степени эволюционного родства различают: аллоантигены (изоантигены) — антигены у лиц одного вида; гетероантигены — антигены у лиц разных видов; ксеногенные антигены — антигены чужеродных, в частности искусственных, веществ.

Антигенные отличия у двух неинбредных индивидов одного вида могут существовать относительно тысяч антигенов одновременно. Однако не все они обладают одинаковой силой (иммуногенностью). Наиболее сильные трансплантационные антигены кодируются в локусе хромосомы 6 у человека и являются антигенами ГКГС. Патогенез отгоржения трансплантата соответствует общим закономерностям патогенеза аллергических реакций смешанного типа. Преимущественное значение имеет клеточная реакция замедленного типа. Гуморальные антитела действуют по цитотоксическому типу (согласно классификации Джелла—Кумбса).

После пересадки облученным животным аллогенного костного мозга здорового донора его T- и В-лимфоциты начинают иммунную реакцию против тканей облученного реципиента. Эту реакцию называют реакцией трансплантата против хозяина.