Патохимическая стадия аллергических реакций

Сущность патохимической (биохимической) стадии заключается в выработке или активации БАВ с момента взаимодействия антигена с антителом (схема 14).

Вместе с тем активируются и механизмы системы дезактивации БАВ. Следовательно, результат патохимической стадии зависит от баланса обоих процессов — выработки и дезактивации БАВ. Этим результатом может быть аллергия, когда избыточное количество БАВ обусловливает развитие третьей стадии аллергической реакции — стадии структурных и функциональных нарушений, или иммунитет, когда разрушается возбудитель болезни, а системы дезактивации БАВ успевают своевременно затормозить их действие и не допустить повреждения собственных тканей организма.

Патохимическая стадия аллергических реакций немедленного типа включает:

• активацию системы комплемента, фактора Хагемана — XII фактора свертывания крови, протеолитических ферментов крови — трипсиногена, плазминогена (профибринолизина), калликреиногена, протеолитических ферментов тканей — коллагеназы, эластазы, гиалуронидазы;

• дегрануляцию тучных клеток с выделением из них гистамина, гепарина, серотонина, фактора хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов, воспалительного фактора анафилаксии, ферментов;

• пероксидное окисление липидов и синтез производных фосфолипидов;

• изменение уровня электролитов. Повышение концентрации ионов натрия и кальция в цитоплазме, а ионов калия — во внеклеточной жидкости обусловливает изменение возбудимости тканей;

• возбуждение нервных рецепторов боли;

• распад лейкоцитов и высвобождение лизосомалъных ферментов.

Все системы БАВ связаны между собой прежде всего механизмами взаимоактивации, однако действуют также механизмы торможения. В определении характера аллергических реакций особое значение могут приобретать отдельные системы БАВ: 1) зависимые от базофильных гранулоцитов (анафилаксия, бронхиальная астма, крапивница); 2) зависимые от комплемента (васкулит, пневмонит); 3) цитотоксического типа (васкулит, пурпура).

Патохимическая стадия аллергических реакций замедленного типа. Эти аллергические реакции имеют важные особенности: реакция гиперчувствительности замедленного типа происходит при непосредственном контакте лимфоцита с антигеном. Если антиген является компонентом клетки, то к данной клетке прикрепляются Т-киллеры и вызывают гибель клетки-мишени. Т-киллеры выделяют перфорин, который, подобно компонентам комплемента, активно погружается в мембрану клетки или бактерии и полимеризируется, образуя в мембране сквозные каналы, из-за которых в клетку неконтролировано поступают кальций, натрий и вода, обусловливая быструю гибель клетки-мишени. Кроме того, Т-киллеры вырабатывают гранзимы — гранулы с сериновыми протеиназами, которые через перфориновые поры в мембране входят в цитоплазму клетки и активируют группу каспаз (10 типов сериновых протеиназ), из которых каспаза 7 активирует в ядре эндонуклеазы, разрушающие нуклеиновые кислоты ядра клетки. Т-киллеры своими рецепторами апоптоза Fasligand активируют рецептор клетки Fas, что также активирует каспазы цитоплазмы и эндонуклеазы ядра, приводя к апоптотической смерти клетки.

При контакте с антигеном АПК и Т-лимфоциты вырабатывают цитокины, которые являются основными БАВ в реакциях замедленного типа. С помощью цитокинов Т-лимфоциты руководят функцией других лейкоцитов и влияют на ткани, органы и организм в целом.

В организме существуют механизмы дезактивации БАВ и защиты органов-мишеней от их влияния:

1. Прекращение секреции БАВ: цАМФ тормозит дегрануляцию тучных клеток, гидрокортизон угнетает активацию лизосом и образование лизосомальных ферментов. Ингибитор продукции эйкозаноидов — липомодулин, являющийся посредником действия глюкокортикоидов, угнетает фосфолипазу A2, которая высвобождает арахидоновую кислоту из липидов мембран. Ингибитором широкого спектра действия служит гепарин.

2. Угнетение БАВ (протеолитических ферментов крови — трипсина, плазмина, калликреина, а также комплемента). α2-М — ингибитор протеолитических ферментов лизосом лейкоцитов и кининовой системы; α1-антитрипсин — ингибитор трипсина и химотрипсина; антитромбин III и α2-антиплазмин угнетают протеолитические ферменты крови, тормозя системы коагуляции, фибринолиза и комплемента; гистамин посредством Н2-рецепторов тормозит активность Т-киллеров, секрецию лимфоцитами лимфокинов.

3. Разрушение БАВ. Существуют системы разрушения всех БАВ. Эту функцию выполняют ферменты с соответствующей специфичностью: гистаминаза, карбоксипептидазы, протеиназы, холинэстеразы; ферменты разрушения всех эйкозаноидов, например арилсульфатазы А и В, разрушают по тиоэфирной связи лейкотриен D4 в составе МРСА; супероксиддисмугаза (внутриклеточный фермент) и церулоплазмин (в крови и межклеточной жидкости) дезактивируют супероксидный анион *О2-, который является опасным окислителем при свободнорадикальном окислении. Особое место в системах угнетения и разрушения БАВ занимают эозинофильные гранулоциты. Они содержат гистаминазу, арилсульфатазу и другие системы разрушения эйкозаноидов, а также “большой белок эозинофилов”, с помощью которого дезактивируют разнообразные вещества.

4. Защита клеток-мишеней от влияния БАВ с помощью контррегуляторных гормонов — антагонистов БАВ (адреналина, гидрокортизона) или посредством изменения функционального состояния клеток (наркоза).

Аллергическая реакция развивается в том случае, если секреция БАВ под влиянием комплекса антиген—антитело превышает возможности систем дезактивации БАВ и защиты клеток или когда комплемент и Т-киллеры непосредственно повреждают клетку.

Если БАВ образуется больше, чем может быть дезактивировано собственными системами организма, наблюдается лавинообразное нарастание аллергического процесса с развитием шока. Это связано со способностью одних БАВ активировать образование других без участия комплекса антиген—антитело. Этим, очевидно, можно объяснить развитие тяжелых аллергических реакций на сравнительно низкие завершающие дозы антигена.

Интенсивность образования БАВ зависит также от состояния и наследственно обусловленных возможностей систем, образующих БАВ. Эти системы по функциональным особенностям, а иногда и качественно отличаются в разных организмах. Следовательно, у двух индивидов с одинаковыми характеристиками иммунологической стадии аллергическая реакция в патохимической стадии может быть неодинаковой.