Патогенез лихорадки. Роль центров терморегуляции в развитии лихорадки

11.08.2016
Патогенез лихорадки начинается с того, что под влиянием первичных пирогенов образуются вторичные. Этот процесс происходит прежде всего в макрофагах (фиксированных и свободных), а также в нейтрофильных транулоцитах и некоторых других клетках.

Синтез вторичных пирогенов закодирован в геноме клеток-продуцентов. Если актиномицином D блокировать процесс транскрипции РНК на ДНК-матрице или пуромицином — процесс трансляции белка на РНК, то пирогены не синтезируются. Биосинтез пирогенов начинается после того, как первичные (бактериальные) пирогены окажут воздействие на клетки-продуценты и тем самым активируют метаболические процессы в них. Это действие реализуется через рецепторы на мембранах клеток или в случае проникновения токсина внутрь макрофагов посредством фаго- или пиноцитоза. Указанный процесс, очевидно, не является сугубо специфическим, поскольку синтез вторичных пирогенов также может быть индуцирован влиянием неинфекционных пирогенов, т. е. веществ, которые проникают в организм со стерильным материалом или образуются в результате повреждения организма вне инфекционного процесса.

Доказано, что свойством повышать температуру тела и вызывать другие (местные и системные) эффекты обладают БАВ, известные под общим названием цитокины. Среди них большое значение имеет ИЛ-1 — гормоноподобный белок, выделяемый клетками макрофагально-моноцитарного ряда, эндотелиоцитами и некоторыми специальными клетками (кератиноцитами, дендритными клетками) после их активации. Ко вторичным пирогенам, кроме того, относятся ИЛ-6 (продуцируются моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами), ФНО-α (кахексии, местом образования которого являются моноциты, тучные клетки и базофильные гранулоциты, лимфоциты), катионные белки (продукт специфических гранул нейтрофильных гранулоцитов), интерфероны, колониестимулирующий фактор (КСФ) и т. п. Пирогенная способность вторичных пирогенов неодинакова: наибольшая она у ИЛ-1, приблизительно вдвое меньше — у ФНО-α, еще меньше — у ИЛ-6. Характер взаимодействия приведенных медиаторов лихорадки довольно сложный. Доказательством этого может быть стимулирующее влияние ФНО-α (при опухолях, бактериальных и паразитарных инфекциях), γ-ИФ (при вирусных инфекциях) на образование ИЛ-1 моноцитами и эндотелиоцитами, влияние ИЛ-1 и ФНО-α на образование ИЛ-6.

К клеткам-мишеням ИЛ-1 и других цитокинов относятся нейроны, а также лимфоциты, эпителиоциты печени (гепатоциты), фибробласты, синовиоциты, хондроциты, миоциты и др. Считается, что на мембранах этих клеток есть соответствующие рецепторы, действие на которые цитокинов или их посредников обусловливает повышение температуры тела (схема 15). В частности, когда речь идет о гипоталамусе, где расположен центр терморегуляции, то непосредственно в контакт с нейронами этого центра ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α не вступают, поскольку не проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако под их влиянием на уровне мозговых артериол и капилляров образуются ПГE1 и ПГЕ2, которые проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственное влияние на центр терморегуляции. В результате изменяется установочная точка центра, определяющего более высокий уровень температуры тела, на котором она и остается до тех пор, пока длится синтез приведенных медиаторов лихорадки.
Патогенез лихорадки. Роль центров терморегуляции в развитии лихорадки

Лихорадка — патологический процесс, в который вовлечена не только система терморегуляции, но и другие системы, прежде всего иммунная. Это и понятно, если учесть, что лихорадка в эволюции возникла как ответ на инфекцию. Также обращает на себя внимание связь между лихорадкой и воспалением. Можно сказать, что лихорадка, иммунитет и воспаление — это своеобразная триада, определяющая ответ на инфекционное влияние и тканевое повреждение иного происхождения. Связь между данными тремя реакциями такая тесная, что они существенным образом дополняют друг друга. Она наиболее четко прослеживается в возникновении “острофазного ответа”, медиаторами которого являются ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и простагландины. Его развитие обусловлено синтезом в печени и макрофагах острофазных белков (СРП, компоненты комплемента, транспортные белки, в том числе церулоплазмин, белки системы коагуляции и антикоагулянтные белки, ингибиторы протеиназ и т. п.).

Клинические и патофизиологические проявления реакции “острофазного ответа” включают увеличение СОЭ, усиление агрегационных свойств клеток крови и ухудшение ее реологических свойств, нарушения в системе гемостаза, повышение антиоксидантной и антимикробной активности. Другими важными признаками “острофазного ответа” являются лейкоцитоз в результате стимуляции гранулоцитопоэза и моноцитопоэза в красном костном мозге под действием ИЛ-1, ИЛ-6 и КСФ, усиление адгезии указанных видов лейкоцитов, их миграции к месту повреждения, активация фагоцитоза. При инфекционной лихорадке усиливается также лимфопоэз, происходит активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

Наконец, к признакам “острофазного ответа” при лихорадке относятся усиление (под действием ИЛ-1) продукции коллагеназы хондроцитами и разрушение хряща, активация протеиназ и повреждение миоцитов исчерченной мышечной ткани, деградация протеогликанов и деминерализация костной ткани, боль в суставах, костях и мышцах. Среди общих клинических проявлений лихорадки следует отметить потерю аппетита и нарушение пищеварения в кишечнике (обусловленные действием ФНО-α), возникновение сонливости и симптомов бреда вследствие действия опиоидных пептидов, синтез которых в различных участках головного мозга под влиянием HЛ-1 также усиливается.

Главный центр терморегуляции — гипоталамус, хотя другие отделы ЦНС, начиная с сегментарных центров спинного мозга и заканчивая корой головного мозга, также принимают участие в поддержании состояния гомойотермии. Установлено, что термочувствительные нейроны (холодовые и тепловые) размещены преимущественно в надзрительном ядре передней области (поля) гипоталамуса, куда поступает информация от периферических (поверхностных и глубоких) терморецепторов. Эта зона непосредственно чувствительна к колебаниям температуры. Доказательством этого служат результаты исследований с термодами — тонкими трубочками, которые вводили в определенный центр головного мозга и пропускали через них теплую или холодную воду. Во время прохождения теплой воды наблюдали перестройку терморегуляции, направленную на выведение тепла, вследствие чего температура тела снижалась. В случае охлаждения мозгового центра холодной водой температура тела, наоборот, повышалась.

Роль задней области гипоталамуса заключается в интеграции температурной информации и формирования эффекторных стимулов, управляющих физической и химической терморегуляцией. Разрушение ее или всего гипоталамуса делает животных пойкилотермными. После разрушения передней области гипоталамуса спустя некоторое время восстанавливалась способность к возникновению лихорадки.

Операции, выполненные на ЦНС, доказали значение и других ее отделов. После перерезки головного мозга выше гипоталамуса животные сохраняли способность к лихорадке. Перерезка, при которой гипоталамус отделялся от ствола головного мозга, лишала животных этой способности. В конечном итоге при перерезке спинного мозга в грудном отделе способность к лихорадке восстанавливалась после выхода животных из состояния спинального шока (рис. 37).
Патогенез лихорадки. Роль центров терморегуляции в развитии лихорадки

Разрез I (таламическая кошка) — терморегуляция сохраняется; разрез II (децеребрированная кошка) — терморегуляция отсутствует; разрез III на уровне CVII (спинальная кошка) — терморегуляция отсутствует; разрез IV на уровне TI — физическая терморегуляция исчезает, химическая — остается.

Следовательно, центр терморегуляции обеспечивает температурный гомеостаз, уравновешивая процессы теплопродукции и теплоотдачи. Это возможно благодаря тому, что центр терморегуляции работает как кибернетическое устройство в точно заданном режиме, и колебания температуры (суточные) допускаются лишь в узких пределах от установочной точки.

Таким образом, организм теплокровных является биологическим термостатом, температура которого зависит от того, на какую точку выставлен терморегулятор, т. е. соответствующий центр головного мозга. Эта установочная точка может быть изменена в двух случаях: при чрезмерном влиянии (перегревании, гипотермии, замерзании, гипоксии), когда данный механизм полностью или частично выводится из строя; под действием пирогенов, когда установочный механизм не разрушается, а изменяется таким образом, что установочная точка перемещается на более высокий уровень.

Результаты тонких электрофизиологических исследований позволяют представить этот механизм следующим образом: в гипоталамическом центре терморегуляции есть нейроны трех типов — чувствительные к теплу, чувствительные к холоду и “глухие” к колебаниям температуры. Допускается, что главную роль играют последние. Они генерируют сигналы стандартного характера, которые являются сигналом сравнения для термочувствительных нейронов. При любом изменении температуры тела она возвращается к нормальному уровню благодаря “глухим” нейронам.

Существуют и другие объяснения формирования установочного механизма температуры, согласно которому установочная точка определяется функцией тепло- и холодочувствительных нейронов. Доказано, что они бывают двух видов — с линейной и нелинейной функцией. Термочувствительные нейроны с линейной функцией — это нейроны, у которых количество деполяризаций прямо пропорционально колебаниям температуры тела. Термочувствительные нейроны с нелинейной функцией на изменения температуры тела отвечают непропорционально, например, уменьшением прироста количества деполяризаций при повышении температуры тела. Установочная точка температурного гомеостаза формируется нейронами с нелинейной функцией и именно на них влияют медиаторы лихорадки. Термочувствительные нейроны с нелинейной функцией определяют новую, высшую установочную точку температурного гомеостаза. Нормальная температура воспринимается как пониженная. Тогда перекрываются пути теплоотдачи, усиливаются механизмы теплопродукции, вследствие чего температура тела повышается и на этом уровне остается на протяжении некоторого времени (на период лихорадки).

Кроме пирогенов в формировании лихорадочной реакции определенную роль играют и другие вещества, прежде всего гормоны. У лиц со сниженной функцией щитовидной железы или гипофиза сопутствующие инфекционные болезни сопровождаются менее выраженной лихорадкой.

Глюкокортикоиды тормозят развитие лихорадочной реакции, очевидно, вследствие того, что они являются ингибиторами экспрессии интерлейкиновых генов, угнетают метаболические процессы в клетках — продуцентах вторичных пирогенов, блокируют синтез простагландинов и уменьшают чувствительность клеток и тканей к вторичным пирогенам.